Anales de la RANM

291 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES Ropero P, et al. An RANM. 2022;139(03): 285 - 293 individuos con los niveles más altos fueron Benín y Senegal, alcanzando aproximadamente el 15%. Los valores de HbF en los haplotipos Bantú y Senegal concuerdan con los niveles descritos en otras poblaciones, mientras que los valores de HbF en Benín varían ampliamente de unos individuos a otros (16, 17,18). No se pudo calcular la media de HbF del haplotipo Camerún ya que sólo estaba presente en un individuo (1,85%). En nuestra población de estudio, probablemente debido al tamaño muestral, el impacto de los haplotipos del clúster β sobre los niveles de HbF no es estadísticamente significativo. La distribución de la HbF entre los tres genotipos del SNP XmnI (rs7482144), aunque sugiere una tendencia hacia niveles superiores cuando el alelo mutado está presente, sin embargo no mostró signifi- cación estadística, dado que el alelo mutado fue identificado únicamente en dos individuos en hetero- cigosis (7.4%) y en uno (3,7%) en homocigosis, la mayoría de los individuos fueron homocigotos para el alelo wild-type (88,9%). Estudios recientes parecen indicar que existen otros SNPs dentro del clúster de β-globina que se asocian de manera más significativa con la variación de HbF que el utilizado en este estudio (19). En cuanto a los genotipos del SNP BCL11A (rs4671393) localizado en el intrón 2 del oncogén BCL11A , se reportó mayor variabilidad que en el caso anterior. El alelo mutado estuvo presente en 11 individuos (40,7%) de manera heterocigota y en 5 (18,4%) de manera homocigota. La alta frecuencia del alelo mutado en la muestra puede ser debida a que los individuos que la componen fueran africanos o de ascendencia africana, donde la frecuencia del alelo mutado es mucho mayor que en el resto de poblaciones. Este SNP está asociado a mayores niveles de HbF, algunos estudios lo han descrito como el más influyente, se le atribuye el 13% de la variabilidad (19-21). En nuestro estudio, los genotipos que contienen este alelo mutado presentan niveles medios de HbF superiores respecto a los homocigotos para el alelo wild-type . Existe un claro aumento de HbF en los homocigotos para el alelo mutado, donde el nivel medio de HbF es de más del 20%; sin embargo, debido al restringido tamaño muestral, no se ha podido establecer asociación estadísticamente significativa. Del SNP HBS1L-MYB (rs9376092) sólo se han reportado dos genotipos de los tres posibles, no encontrándose ningún homocigoto para el alelo mutado. A pesar de este obstáculo, es la única variable que presenta asociación estadísticamente significa- tiva con los niveles de HbF. Este SNP también se asocia con la variación de HbF en cohortes de pacientes de otras poblaciones, así como en población sana (22). Está localizado en el bloque 2 de la región intergénica HBS1L-MYB, que es donde se ha reportado la asociación más fuerte con los niveles de HbF. Diversos estudios han concluido que existen otros SNPs (rs9399137 y rs9402686) dentro de este bloque que podrían estar más vinculados con esta variabilidad de HbF (7). También existen otros SNPs en los loci clúster β-globina, BCL11A y HBS1L-MYB relacionados con la variación en los niveles de HbF; que podrían utilizarse en futuras investigaciones y comprobar si también se encuentran con mayor frecuencia en los haplotipos con mayores niveles de HbF. La principal hipótesis del estudio era que los haplotipos con mayores niveles de HbF deberían tener mayor número de SNPs mutados. En el haplotipo Bantú no se encontraron indivi- duos que tuvieran dos copias del alelo mutado para ninguno de los tres SNPs. Por ello, los bajos niveles de HbF de este haplotipo podrían deberse al reducido número SNPs que posee y al hecho de que ninguno de ellos se encuentre en homocigosis para el alelo mutado que es el asociado con aumento de HbF. En el haplotipo Benín, caracterizado por valores de HbF y severidad intermedios, el estado homocigoto para el alelo mutado de los tres SNPs en conjunto representa el 6,7% de todos los genotipos reportados. Mientras que el haplotipo Senegal es el que presenta mayor frecuencia relativa de SNPs en estado homoci- goto para el alelo mutado (22,22%) de los genotipos reportados. En base a los resultados obtenidos y acorde a la hipótesis del estudio, se observa una relación directa entre el número de SNPs homocigotos para el alelo mutado y los haplotipos con mayores niveles de HbF. Esta distribución de SNPs podría ser responsable del aumento de los niveles de HbF. Aunque es cierto que sólo el SNP XmnI (rs7482144) alcanzó asociación estadísticamente significativa, este resultado probablemente se deba al pequeño tamaño de la muestra, por lo que sería necesario ampliar la muestra para extraer resultados más robustos y estadísticos. Todos estos moduladores genéticos de los niveles de HbF y por lo tanto de la clínica y severidad de la ECF, se podrían utilizar como biomarcadores para estrati- ficar a los pacientes en base a su capacidad de producir HbF, con el objetivo de un manejo clínico y farmaco- lógico más personalizado de acuerdo al fenotipo esperado, además podría tener implicaciones en el consejo genético y en el diagnóstico prenatal de los pacientes. Asimismo, los SNPs genéticos descritos pueden convertirse en potenciales dianas farmacológicas para desarrollar terapias novedosas que permitan aumentar el nivel de HbF en los individuos con un fenotipo más severo e intentar mejorar su desarrollo clínico. En esta línea se están desarrollado estrategias que utilizan BCL11A como diana genética ya que es un represor de la síntesis de cadenas γ-globina. Una