Anales de la RANM

39 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 UTEROGLOBINA Y IL2R ASOCIADO CON AR Oreiro N, et al. An RANM. 2023;140(01):31 - 42 DISCUSIÓN Nuestros datos identificaron que la presencia de un SNP dentro del locus del gen de la uteroglo- bina (rs3741240) está asociado con el daño radioló- gico en la Artritis Reumatoide ocasionando el desarrollo de múltiples erosiones en manos y pies y la necesidad de cirugía. De manera similar un SNP dentro del locus del gen IL2RB (rs3218253) está significativamente asociado con el desarrollo de múltiples erosiones en manos y pies. En nuestro trabajo hemos definido el daño articular en función de la presencia o ausencia de erosiones en manos y pies y la cirugía articular. En base a estos elementos definimos estos dos fenotipos denomi- nados RX2 (erosiones múltiples en manos y pies) y cirugía (cualquier intervención articular incluyendo las prótesis). Para mejorar el método de clasificación utilizado por nosotros, en la evaluación de la afecta- ción articular se designó previamente si existía una buena correlación con los sistemas existentes acredi- tados hasta el momento como el método Larsen; de lo contrario nuestro sistema sería inútil para la evaluación del daño conjunto (12, 13, 14). El método de Larsen evalúa las erosiones e interlínea de forma global en 16 áreas de las manos y pies puntuando cada zona de 0 a 5 y la puntuación puede oscilar entre 0 y 160. Finalmente constatamos una correla- ción entre los dos sistemas de evaluación con un resultado estadísticamente significativo (p<0.001). En aquellos pacientes en los que teníamos menos erosiones o ausencia de las mismas la puntuación Larsen era mucho más baja que en los pacientes en los que el número de erosiones era mayor (Figura 1). Analizamos estos fenotipos en un total de 632 pacientes con AR y detectamos un grupo de polimorfismos y variables clínicas y de laboratorio que se asociaron al daño radiológico en los dos fenotipos diferentes estudiados (RX2 y cirugía). Postulamos así con nuestros datos la asociación del gen de la uteroglobina con el daño radiológico. La uteroglobina es una proteína con una estructura similar a las citoquinas ubicada en el gen SCGB1A1 y la cual tiene propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias (inhibe PLA2, quimiotaxis y fagocitosis). Es producida por las células epiteliales de la mucosa del pulmón, del útero y de la próstata y se cataboliza en los túbulos renales proximales. Como ocurre con la mayoría de los polimorfismos el SNP analizado en este estudio (A587G) se encuentra en un área que regula la transcripción génica. Diferentes SNPs de esta proteína se asociaron en estudios previos con otras enfermedades como el asma y la nefropatía por IgA (15). En algunos de estos trabajos se sugiere incluso que los portadores del alelo A producían niveles más bajos de uterog- lobina (16). Otros trabajos afirman que la presencia de 2 alelos A (la homocigosidad o genotipo AA) se asocia sin embargo con una menor severidad de la AR (17) y resultando altamente protectora para el desarrollo de erosiones. La presencia de al menos un alelo variante que contenga una G en esta posición predecía una enfermedad más grave. En contraste con esto nuestros resultados sugieren que los pacientes con 2 alelos A (genotipo AA) tienen un mayor riesgo de desarrollar erosiones múltiples (fenotipo RX2) y requerir una cirugía articular que los pacientes con genotipo GG homocigoto. De hecho el alelo A confiere por si mismo gravedad al modelo y por lo tanto la frecuencia de erosiones radiológicas múltiples en manos y pies fue signifi- cativamente menor en pacientes con genotipo GG homocigoto. En esta líneaMenegatti E. y colaboradores demostraron que el análisis de la frecuencia de genotipos del gen de la uteroglobina mostró un aumento en los genotipos GA y AA del polimorfismo c.38G>A en los pacientes en comparación con los controles y los cuales tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad del tejido conectivo tisular (artritis reumatoide y vasculitis sistémica) (18). Kim YS sugiere que el polimorfismo en la uterog- lobina (38th nucleótido A a G) es un marcador importante para la progresión otras patologías como la nefropatía por inmunoglobulina A y además puede modular el nivel de expresión de la proteína. El riesgo de progresión de la enfermedad aumentó a medida que se incrementaba el número de alelos A y la razón de probabilidad de progre- sión con el genotipo AA era mayor en compara- ción con los pacientes que mostraban el genotipo GG (4.9; 95% IC =1.0-23.9) (19). La interleucina-2 (IL-2) es una citocina pleiotró- pica que impulsa el crecimiento de las células T, aumenta la actividad citolítica de las NK (Natural Killer), induce la diferenciación de células T reguladoras y media la muerte celular inducida por activación (20). La asociación de IL2RB con la artritis reumatoide fue ya estudiada previamente y más recientemente también se descubrió que la región IL2RA está asociada con otras enferme- dades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1 (21). Entre las variables clínicas y de laboratorio de nuestro estudio identificamos su asociación con los fenotipos de daño estructural y cirugía algunas tales como la duración de la enfermedad, el número de articulaciones dolorosas, la VSG basal, los títulos de FR y los títulos de ACPA. Varios estudios previos hacen ya referencia al valor pronóstico de estas variables clínicas y de laboratorio como es el caso de los anticuerpos ACPA (22). Los ACPA ya fueron analizados en múltiples estudios previos donde se encontró su asociación con el daño estructural en la evolución de la enfermedad, así como con el factor antiperinuclear (23). Ambos demostraron su superioridad global frente a los anticuerpos anti-antiqueratina (tres variantes de los péptidos anti-citrulinados) (24, 25, 26). Algún trabajo no pudo demostrar con total claridad si el curso clínico de la enfermedad (aparte del daño estruc- tural) podría estar influenciado por ser o no ACPA positivo (27). En nuestro proyecto observamos la asociación del daño radiológico y los títulos de ACPA, así como otros factores de laboratorio como el FR y VSG alta, en el momento del diagnóstico.