Anales de la RANM

44 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ENVEJECIMIENTO NEURONAL Ávila J An RANM. 2023;140(01):43 - 48 ENVEJECIMIENTO TISULAR, CELULAR Y MOLECULAR Suele asumirse que el envejecimiento de un organismo es la suma del envejecimiento de sus tejidos y órganos. Ambos están formados por células diferentes y diferenciadas, que definen la morfología y la función de los diferentes tejidos y órganos. Además, en los diferentes tejidos suele estar presente una población de células (madre o progenitoras) con capacidad de dividirse, proliferar y diferenciarse en los tipos celulares específicos de cada tejido. Estas células madre, una vez diferenciadas, desplazan, por competición celular [2, 3] a las células envejecidas por lo que los tejidos mantienen su morfología y funcionalidad. Sin embargo, cuando las células madre-progenitoras envejecen, el recambio de células viejas por jóvenes disminuye y se produce el envejecimiento del tejido [4, 5]. A nivel celular y molecular, se han indicado varios marcadores del proceso [6]. A nivel molecular, la expresión génica es variable en los diferentes tipos celulares que componen los diferentes tejidos, teniendo estas células diferentes, diferentes vidas medias. Durante el envejecimiento en tejidos específicos, tanto la expresión génica como la vida media celular pueden variar en un tipo especí- fico celular, como se ha indicado en un reciente artículo publicado en estos Anales [7], relacio- nado con la senescencia de los linfocitos T. MARCADORES SUBCELULARES DEL ENVE JECIMIENTO Uno de los cambios más relacionados con el envejecimiento se relaciona con las variaciones epigenéticas que tienen lugar en la cromatina de las células envejecidas. La cromatina puede clasificarse, por su nivel de compactación, en heterocromatina (mayor compactación) y eucromatina, existiendo marcadores para los dos tipos de cromatina, como son las modificaciones, por ejemplo, la metilación, en histonas como H3 o H4, que indican la localización de heterocro- matina. También, cambios en la metilación del DNA, relacionados con el envejecimiento, pueden afectar, diferentemente, a las zonas de heterocro- matina o de eucromatina. Existe una teoría que relaciona estos cambios con el envejecimiento; la teoría de “La desaparición de la heterocro- matina, como modelo de envejecimiento” [8]. Según esta teoría, durante el envejecimiento, la heterocromatina se va descompactando y regiones de DNA que no se transcribían ni traducían, en las células jóvenes, pueden empezar a expresarse en las células viejas (Figura 1A). Ejemplo de estas regiones, silenciadas en las células jóvenes, son las que contienen regiones con secuencias repetidas de DNA [9] que expresan los elementos móviles conocidos como transposones [10, 11]. Estas regiones del DNA, tras la descompac- tación de la heterocromatina, pueden transcri- birse en RNA, y este RNA traducirse en proteínas que pueden contener actividades enzimáticas, como transcriptasa inversa e insertasa (10). Tras la acción de estas dos actividades enzimáticas el RNA puede retrotranscribirse en DNA e insertarse en otra localización cromosómica, diferente de la región en donde estaba localizado. Este proceso, que puede resultar en la pérdida de heterocro- matina e inestabilidad genómica, puede evitarse mediante el sistema conocido como PiWi-PiRNA que evita la transcripción y posterior retrotran- scripción, inserción y movilidad de los transpo- sones [12], cuyo aumento y movilidad son marcadores de envejecimiento [11]. Por otra parte, el DNA de regiones de eucromatina puede metilarse, con lo que estos genes metilados pierden su capacidad de expresarse. Esta metilación del DNA ha sido profundamente analizada, dando lugar al concepto de “reloj epigenético”, desarrollado por Horvath y Col [13]. Mediante la observación del nivel de metilación de unos pocos genes, presentes en células sanguíneas, puede calcularse, con un pequeño margen de error, la edad de una persona [13]. Dado que el proceso de metilación del DNA es una reacción reversible, se ha especulado con que si la metilación del DNA es una causa que promueve el envejecimiento, su reversión podría producir un rejuvenecimiento [14]. Recientemente y mediante la expresión de los denominados factores de Yamanaka (YF) [15], se ha observado que cambios en los niveles de metilación del DNA, promovidos por dichos factores, pueden dar lugar a la reprogramación (rejuvenecimiento) celular [16]. LOS FAC TORES DE YAMANAKA PUEDEN RE JUVENECER DIFERENTES ÓRGANOS PERIFÉRICOS DE ANIMALES ENVE JECIDOS El grupo del Prof. Izpisua Belmonte, entre otros, ha publicado que la expresión de los YF en células de ratones viejos da lugar al rejuvenecimiento de la piel, bazo, páncreas y músculo de dichos ratones envejecidos [16], y que dicha reversión funcional se relaciona con cambios epigenéticos, como metilación de histonas y de DNA presentes en la cromatina de las células de los ratones envejecidos. DIFERENCIAS ENTRE ENVEJECIMIENTO CELULAR DE TEJIDOS PERIFÉRICOS Y DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Mientras una célula epitelial del intestino puede tener una vida media de 3-5 días [17], la vida de una neurona suele ser la de la persona en la que está presente [18]. Sin embargo, en el sistema nervioso central (SNC) existe neurogénesis adulta en regiones del cerebro como el giro dentado, llevándose a cabo el nacimiento de neuronas en dicha región, incluso en nonagenarios (no se han estudiado en centenarios) [19].