Anales de la RANM

46 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 ENVEJECIMIENTO NEURONAL Ávila J An RANM. 2023;140(01):43 - 48 cido y, lo más importante, una recuperación de su capacidad cognitiva [25]. Actualmente, seguimos estudiando en otros tejidos (neuronas y glia) del cerebro de ratones viejos, el posible efecto regenerativo, tras la expresión de los YF (Anton A. et al, en preparación). FACTORES NEURONALES, ESPECÍFICOS DEL ENVEJECI- MIENTO NEURONAL Como previamente se ha indicado el SNC es la parte del organismo en dónde se produce una mayor transcripción y traducción de diferentes genes. Ello puede dar lugar a la expresión de proteínas que solo se encuentran en el SNC. En nuestro laboratorio, llevamos tiempo estudi- ando una proteína neuronal, la proteína asociada a los microtúbulos de neuronas, conocida como proteína tau [26]. Esta proteína tiene un papel relevante en procesos neurodegenerativos, conocidos como taupatías, como la enfermedad de Alzheimer [27, 28]. En estas taupatías, que tienen el envejecimiento como mayor factor de riesgo, la proteína tau presente en neuronas, debido a una disminución de su degradación, puede aumentar su vida hasta 10-30 días [29]. Durante ese largo tiempo, la proteína tau puede sufrir modificaciones (la más relevante es la fosfori- lación) que pueden cambiar su función (unión de microtúbulos) y formar agregados [30-32], que pueden estar formados por diferentes isoformas de tau, y que pueden tener diferentes morfologías en diferentes taupatías [33]. Adicionalmente, durante el envejecimiento, hay también un aumento de tau en los núcleos de las neuronas envejecidas [34]. El tau nuclear se localiza en las regiones heterocromáticas, y puede ayudar a su descompactación con el tiempo [35]. Ello da lugar a la expresión de regiones repetidas de DNA, transposones, proceso que se observa durante el envejecimiento, y que solapa con la enfermedad de Alzheimer [36-38]. Estos resultados sugieren una función del tau nuclear, presente en las neuronas envejecidas, en la descompactación de la hetero- cromatina, permitiendo la expresión de regiones de DNA repetido (Figura 1B). En este proceso, el sistema de silenciamiento de la expresión de transposones parece estar alterado, tras el aumento de tau nuclear (Valles-Saiz et al., pendiente de publicación). CONCLUSIÓN Hemos comentado si es posible rejuvenecer neuronas envejecidas, y ello parece posible, en ratón, expresando los YF que pueden producir cambios epigenéticos y de expresión génica que reviertan los cambios epigenéticos y de expresión genética producidos durante el envejecimiento [39, 40]. Sin embargo, no es fácil extrapolar los resultados encontrados en ratón, que implican la manipulación genética requerida para la expresión de YF, a un posible análisis en el ser humano donde esta manipulación genética no puede llevarse a cabo por una cuestión ética. Por ello, para el futuro hay un objetivo común para los grupos trabajando en esta área, tanto en instituciones públicas como en privadas. Este objetivo es reemplazar los YF por compuestos químicos simples y de pequeño tamaño que puedan actuar de igual manera que los YF, en lo referente a los cambios estructurales de la cromatina de células viejas y, sobre todo, en el caso del SNC, en inducir una mayor capacidad cognitiva. Aunque hay trabajo por hacer, algunos compuestos están siendo ya probados [41, 42]. Sin embargo, es importante, en esos análisis, comprobar la ausencia de capacidad oncogénica de esos compuestos que deben de comportarse, no del todo, como los YF, pues uno de ellos, c-myc, es un oncogen [17], por lo que se omite en algunos ensayos. Por ello, también debe omitirse un referente a él, en futuros análisis. Referente al caso específico del envejecimiento neuronal, regulado por la proteína tau, se ha indicado que un exceso de la proteína en neuronas es tóxico y acelera el envejecimiento. Por otra parte, la proteína tau es importante para determinadas funciones neuronales, no solo es una proteína asociada a los microtúbulos, sino que además tiene otras funciones (ver p.e. referencia [43]). Por ello, se está estudiando cómo conseguir la concentración fisiológica de tau, presente en neuronas jóvenes, que pueda permanecer en células viejas. Recientemente se ha sugerido que la proteína numb, implicada en la señalización de notch, puede actuar como regulador de la cantidad de tau en neuronas, antes del envejecimiento [44] y se sugiere que lo pueda hacer también en neuronas envejecidas. AGRADECIMIENTOS Este trabajo ha sido financiado por el Proyecto PID2021-123859OB-I00 a través del MCIN / AEI/10.13039/501100011033 / FEDER, UE. La figura de este artículo ha sido desarrollada en biorender. com. Agradecer la ayuda de Dña. Nuria de la Torre en la edición de este artículo. DECLARACIÓN DE TRANSPARENCIA El autor/a de este artículo declara no tener ningún tipo de conflicto de intereses respecto a lo expuesto en el presente trabajo. BIBLIOGRAFÍA 1. The Lancet Healthy Longevity. Is ageing a di- sease? The Lancet Healthy Longevity. 2022; 3: e448. DECLARACIÓN DE TRANSPARENCIA