Anales de la RANM

49 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 AGREGACIÓN Y PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS TRANSGÉNICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Aβ AGGREGATION AND PROPAGATION IN TRANSGENIC MODELS OF ALZHEIMER’S DISEASE Juana Andreo-Lopez 1 ; Miriam Bettinetti-Luque 1 ; Cynthia Campos-Moreno 1 ; Antonia Gutierrez 1 ; David Baglietto-Vargas 1 1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga-Plataforma BIONAND (IBIMA-BIONAND), Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, Málaga, España. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Madrid, España Resumen La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja patología neurodegenerativa que afecta principalmente a la población de edad avanzada. Hasta la fecha, las terapias dirigidas a modificar el curso de la enfermedad no han resultado efectivas, siendo necesario descifrar en mayor detalle los procesos patogénicos que acontecen en la EA. Estudios recientes indican que la EA y otras enfermedades neurodegenerativas comparten la acumulación de proteínas con plegamiento alternativo, las cuales pueden actuar como agentes infecciosos y propagarse por el cerebro afectando al plegamiento nativo de otras proteínas. El péptido amiloide (Aβ), característico de la EA, puede adoptar una confor- mación de hoja β-plegada, adquiriendo ese potencial de agregar y generar intermedi- arios mal plegados que pueden actuar como “semillas” propagando la enfermedad dentro del cerebro. Estos estudios sugieren que dichas semillas son distintas dependiendo del paciente y subtipo de EA, albergando diferente capacidad de propagarse y toxicidad. Para poder conocer qué especies de Aβ o isoformas del péptido son más tóxicas y tienen mayor potencial de agregación, se han inoculado extractos cerebrales de pacientes de EA en modelos murinos transgénicos para esta patología. Estos estudios han proporcionado mucha información, sin embargo, la mayoría de los modelos empleados contienen una o más mutaciones dominantes para la EA familiar. Esto es de gran valor para estudiar las formas familiares de la enfermedad, pero no los casos de inicio tardío (LOAD), que representan la mayoría. En consecuencia, es necesario el desarrollo de nuevos modelos animales que representen el LOAD y permitan su estudio. En este aspecto, un nuevo modelo humanizado (hAβ-KI) generado en el centro UCI-MODEL-AD de California, recapitula ciertos rasgos del LOAD, suponiendo un modelo viable para entender cómo Aβ se propaga y favorece la progresión de la patología en el cerebro, permitiendo el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la EA. Abstract Alzheimer´s disease (AD) is a complex neurodegenerative disorder that affects mainly the elder population. To date, modifying therapies have not proven to be successful, and therefore, a major effort is necessary to unravel the pathogenic processes underlying AD. New evidences indicate that AD and many other neurodegenerative diseases have commonly the accumulation of misfolded proteins that have the potential to act as infectious agents, and propagate through the entire brain, affecting native proteins. The amyloid peptide (Aβ), characteristic of AD, can adopt a β-sheet conformation acquiring the potential to aggregate and generate misfolded intermediates that can act as ‘’seeds’’ to propagate disease in the brain. Recent findings suggest that these seeds are structur- ally different depending on the patients and AD subtype, showing different propaga- tion capacity and toxicity. In order to find out which Aβ species or isoforms are more toxic and have greater potential to aggregate, brain extracts from AD patients have been inoculated into transgenic AD mice brains. These approaches have provided much information, however, most of the models contain one or multiple dominant mutations of familial AD cases. This is of great value to mimic the familial forms of the disease, but not the late onset AD (LOAD), which constitute the majority of the cases. Therefore, new animal models are urgently necessary to circumvent these limitations and properly dissect the pathogenic mechanisms of this common form of the disease. As such, a new humanized Aβ model, called hAβ-KI, that has been generated by UCI-MODEL AD center at California, recapitulates certain features of LOAD. This might represent a useful LOAD model to understand how Aβ spreads and favors the progression of the pathology in the brain, hopefully enabling the development of effective therapeutic interventions for AD. Palabras clave: Alzheimer; Amiloide; Propagación; Modelos animales. Keywords: Alzheimer; Amyloid; Propagation; Animal models. Autor para la correspondencia David Baglietto Vargas Dpto. Biología Celular, Genética y Fisiología. Facultad de Ciencias Campus de Teatinos. Blvr. de Louis Pasteur, S/N Universidad de Málaga · 29071 Málaga Tlf.: +34 952 131 647 | E-Mail: d.baglietto@uma.es DOI: 10.32440/ar.2023.140.01. rev05 Enviado: 16.11.22 | Revisado: 25.11.22 | Aceptado: 14.12.22 R E V I S I Ó N