Anales de la RANM

50 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 INTRODUCCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja patología neurodegenerativa y la forma más común de demencia (1). Actualmente, en el mundo existen unos 50 millones de individuos que sufren la enfermedad, una cifra que se estima continuará creciendo hasta sobrepasar los 100 millones de personas en 2050 (2). Mientras que las muertes causadas por otras enfermedades, tales como las cardiovasculares, cáncer o SIDA han disminuido en los últimos años, las asocidadas con la EA han aumentado un 68% durante la última década (3). El incremento significativo del número de casos está generando un elevado impacto a nivel sociosanitario y económico, y a pesar de que recientemente la Agencia del Medicamento (FDA) de Estados Unidos ha autorizado el uso terapéutico de dos anticuerpos monoclonales, aducanumab (4) y lecanemab (5), su seguridad y eficacia clínica aún necesita ser confirmada. La EA fue inicialmente descrita a nivel neuropa- tológico al inicio de 1900 por Alois Alzheimer y, a día de hoy, se ha avanzado de forma significa- tiva en el conocimiento celular y molecular de esta enfermedad (1–3). Por ejemplo, se conoce que las lesiones características que presentan los cerebros de los pacientes, denominadas placas seniles y ovillos neurofibrilares, están formadas por agregados fibrilares de las proteínas β-amiloide y tauhiperfosforilada, respecti- vamente. Sin embargo, la formación de estos agregados y el mecanismo por el cual se propagan de una región a otra del cerebro aún no se ha determinado. En relación a esto, nuevas eviden- cias científicas sugieren que ambos péptidos con plegamiento alternativo tienen una alta capacidad de propagarse y afectar a proteínas nativas para que adquieran una conformación aberrante, favoreciendo la progresión de la enfermedad. Por tanto, estos estudios sugieren que dichas proteínas adquieren el mismo patrón acontecido en las enfermedades priónicas, siendo capaces de infectar distintas regiones cerebrales (6,7). Una mayor comprensión de estos mecanismos patogé- nicos es de gran importancia para el desarrollo de nuevas terapias efectivas que puedan detener o retrasar el desarrollo de esta enfermedad, siendo determinantes para mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren la EA. 1. Características Histopatológicas de la Efer- medad de Alzheimer A nivel molecular, la EA se define como una doble proteinopatía caracterizada por la acumula- ción a nivel extracelular del péptido β-amiloide o Abeta (Aβ) formando las llamadas placas seniles o amiloides, y por la acumulación intracelular de la proteína tau hiperfosforilada en estructuras conocidas como ovillos neurofibrilares (3,8,9) (Figura 1). Ambas características histopatológicas resultan de la agregación de proteínas con un plegamiento alternativo generándose conforma- ciones neurotóxicas con capacidad de propagación (6,10). 1.1. Patología β-amiloide Las placas amiloides son estructuras insolubles que se originan por la acumulación progresiva del péptido Aβ liberado al parénquima cerebral (Figura 1A), que a su vez deriva del procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) por las enzimas β- y γ-secretasas (11–13) (Figura 2). Esta vía amiloidogénica se encuentra exacerbada en pacientes de Alzheimer, y ciertas mutaciones en la secuencia de APP, o de las presenilinas 1 (PS1) o 2 (PS2) que constituyen la subunidad catalítica de la γ-secretasa, promueven la formación de formas más hidrofóbicas y tóxicas del Aβ, acelerando el inicio de la patología. Figura 1. Lesiones histopatológicas claves de la enfermedad de Alzheimer. A) Placas amiloides extracelulares (flechas) inmuno- marcadas con el anticuerpo OC. B) Ovillos neurofibrilares intraneuronales (flechas) inmunomarcados con el anticuerpo AT8. Hipocampo de ratón transgénico 3xTg-AD. Microscopía de campo claro. Barra de escala: 100 μm.