Anales de la RANM

51 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 Precisamente, estas mutaciones se heredan con carácter autosómico dominante y son las respon- sables de las formas familiares de la EA (14). El Alzheimer familiar, también referido como Alzheimer de inicio temprano, se manifiesta a edades tempranas en los pacientes, en concreto, en torno a los 40 años de edad. Sin embargo, se da en tan solo un 1% de los casos totales de Alzheimer, siendo más prevalente (99% de los casos restantes) la forma esporádica de la EA o Alzheimer de inicio tardío. En ésta, como su nombre indica, la manifes- tación clínica es más tardía y su origen se ve influen- ciado por una serie de factores que actúan de forma sinérgica, donde algunos de los más importantes son: el envejecimiento, factores de riesgo genético (APOE4, TREM2, y otras variantes identificadas por estudios de asociación del genoma completo (GWAs en inglés), enfermedades comórbidas presentes en los pacientes y factores ambientales (14–16). No obstante, los mecanismos molecu- lares y celulares que subyacen a este tipo de EA, se encuentran ante una intensa investigación, y a día de hoy, sigue siendo un enigma por resolver. La longitud del péptido β-amiloide generado puede variar entre los 36 y 43 aminoácidos dependiendo del sitio de corte de la γ-secretasa, siendo los péptidos de 40 (Aβ40) y 42 aminoácidos (Aβ42) los más frecuentemente encontrados en pacientes con Alzheimer (11,17). La isoforma Aβ42 es más propensa a agregar y formar placas insolubles en el parénquima, mientras que el péptido Aβ40 se encuentra mayoritariamente formando depósitos a nivel vascular, dando lugar a lo que se conoce como angiopatía cerebral amiloide o CAA (11). Adicionalmente, se han encontrado más isoformas del péptido amiloide originadas tras sufrir diversas modificaciones postraduccionales, incluyendo Aβ piroglutamato truncado (Aβ N3pE ) o Aβ fosforilado en la serina 8 (pSer8Aβ) (11,15). Todas estas isoformas de Aβ están asociadas con la progresión de la patología clínica de la EA, y se sugiere que participan en diferentes fases de la formación de placas y maduración de la enfermedad (11). Numerosos estudios han indicado que distintas especies del péptido Aβ son capaces de generar agregados de diversos tipos, que a su vez inducen una toxicidad variable en los cerebros de los pacientes (11,17–19). Por tanto, cada individuo puede presentar una patología que difiere de los demás, incrementando la dificultad de estudiar, diagnosticar y tratar la EA. Todo esto resalta la alta importancia de conocer qué isoformas son las más dañinas, citotóxicas, o las que tienen una mayor capacidad de agregar, entre otros aspectos. Su caracterización es esencial para poder desarrollar nuevas dianas terapéuticas dirigidas a modificar la progresión de la patología amiloide, capaces de prevenir la formación de las isoformas citotóxicas del Aβ. Figura 2. Procesamiento de la proteína APP por la vía amiloidogénica. La proteína transmembrana precursora de amiloide (APP) sufre un primer corte proteolítico por la enzima β-secretasa, generándose un fragmento soluble denominado sAPPβ, y otro que queda embebido en la membrana, llamado C99 por su longitud de 99 aminoácidos. A continuación, la enzima γ-secretasa escinde C99 en dos fragmentos: por un lado, el AICD y, por otro lado, el péptido Aβ que puede presentar una lon- gitud variable entre 36-42 aminoácidos, aunque las isoformas mayoritarias son las de 40 y 42 aminoácidos. Factores genéticos como mutaciones en APP o en las enzimas secretasas, pueden potenciar esta vía amiloidogénica incrementando la producción del péptido Aβ. Este tipo de alteraciones son las que se observan en el Alzheimer de tipo familiar o de inicio temprano. Esque- ma modificado de la plataforma BioRender.