Anales de la RANM

52 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 1.1.1 Tipos de placas amiloides Desde que se describió por primera vez la EA, se ha registrado la existencia de depósitos amiloides de distinta naturaleza en el cerebro de los pacientes, haciendo que cada individuo presente unos rasgos histopatológicos que difieren levemente entre ellos. En primer lugar, los depósitos de Aβ en el parénquima cerebral son lo que se conoce como placas seniles, mientras que cuando se acumulan en los vasos sanguíneos del cerebro se denomina CAA (11). Dentro de la categoría de placas se encuentran las fibrilares, caracterizadas por la presencia del péptido Aβ en una conformación de hoja β-plegada (también denominado amiloide), además de ser positivas a los colorantes rojo Congo y Tioflavina-S, y correlacionar con la manifestación clínica de la demencia. Por otro lado, las placas pueden ser no fibrilares, comúnmente llamadas placas difusas. Éstas, por el contrario, son negativas a dichos colorantes y están más presentes en individuos sin síntomas de declive cognitivo. Las placas amiloides también pueden clasificarse según la presencia o ausencia de componente neurítico. De esta forma, una placa será neurítica cuando presente a su alrededor axones y sinapsis dilatadas llenas de vesículas autofágicas (neuritas distróficas). Las placas neuríticas además presentan microglía y astroglía reactiva asociada. Adicionalmente, las placas fibrilares se pueden subdividir en placas clásicas con un núcleo central compacto de amiloide rodeado de una corona de Aβ oligomérico no fibrilar ( classic-cored plaques en inglés), o bien en placas primitivas, que, por el contrario, no poseen un núcleo denso de amiloide (11,20,21). Todas estas son las variantes de placas más comunes, aunque recientemente se han descrito nuevos tipos de depósitos. Por ejemplo, en los pacientes que sufren mutaciones familiares en el gen PSEN1 , se ha observado un tipo de placa con aspecto de ovillo de lana ( cotton wool plaques , en inglés) (11,15,21). Por otro lado, también se ha encontrado en pacientes de Alzheimer de inicio temprano con elevada patología vascular y un intenso componente neuroinflamatorio, las denomi- nadas placas de granulado grueso ( coarse-grained plaques , en inglés) (11). Toda esta amplia gama de depósitos amiloides refleja la heterogeneidad patológica entre los pacientes, haciendo que sea más difícil la búsqueda de un tratamiento que funcione en todos los individuos, puesto que cada uno presenta un subtipo de patología. Conocer el proceso que subyace la formación de placas y qué papel tiene el péptido Aβ en la amiloidogénesis, son aspectos clave para poder frenar el avance de la patología. 1.2. Patología tau De forma complementaria, y en sinergia con la patología amiloide, se encuentra la patología tau, el otro rasgo neuropatológico de la EA. Consiste en la acumulación intraneuronal de la proteína tau hiperfosforilada en estructuras conocidas como ovillos neurofibrilares (NFTs) (22) (Figura 1B). Fisiológicamente, tau es una proteína asociada a microtúbulos expresada abundantemente en el cerebro a nivel axonal. Su función se centra en promover el ensamblaje de los microtúbulos axonales mediante su unión a la tubulina. Sin embargo, bajo condiciones patológicas, tau se fosforila de forma exacerbada y anómala, pierde su unión a tubulina y se trasloca del axón a los compartimentos somatodendríticos, agregán- dose para formar NFTs (23). Esto conlleva la desestabilización de los microtúbulos y fallos en el transporte axonal, comprometiendo la supervivencia neuronal. Se piensa que la patología tau es una de las principales causas de la muerte neuronal en la EA, y su aparición se correlaciona con el declive cognitivo de los individuos (24). Sin embargo, aparece en fases avanzadas de la enfermedad, cuando el depósito de Aβ extracelular ya ha alcanzado altos niveles. 1.3. Hipótesis de la cascada amiloide La interacción entre ambas proteinopatías, tau y amiloide, se explica con la hipótesis de la cascada amiloide postulada por Hardy y Higgins en 1992 (25), la cual mantiene que el proceso de acumula- ción y agregación del péptido Aβ es clave en el inicio y propagación de la enfermedad, dado que la patología amiloide puede comenzar hasta 20 años antes de la manifestación clínica de la EA y de la acumulación de la proteína tau hiperfosfo- rilada (1,15) . No obstante, el continuo fracaso de los ensayos clínicos cuyas dianas están dirigidas al péptido Aβ, ha llevado a cuestionar la solidez de esta hipótesis. Sin embargo, y a pesar de las controversias generadas, a día de hoy sigue vigente, aunque ha sufrido algunas modificaciones a lo largo de los últimos años como la incorporación de formas oligoméricas de Aβ (15,20). Aunque sean desalentadores, estos ensayos fallidos pueden no ser motivo suficiente para rechazar o disminuir el papel de Aβ en la patogénesis de la EA, debido a los complicados factores en torno al diseño y análisis de dichos estudios clínicos. A pesar de que el conocimiento de esta enfermedad ha aumentado mucho en las últimas décadas, todavía no se conoce bien cómo la acumulación de Aβ es capaz de inducir el desarrollo de la patología tau y los procesos neurodegenerativos asociados en los pacientes con EA. Se piensa que para que esto ocurra, es necesaria la presencia de más factores además de la propia acumulación de amiloide. En este sentido, el componente genético es de gran importancia, pues se sabe que variantes genéticas en los genes APOE o TREM2 pueden tener un gran impacto sobre la propagación de la patología (1).