Anales de la RANM

53 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 Por tanto, se plantea que el péptido amiloide, mediante una vía directa o indirecta, está afectando a la fisiología del cerebro, haciendo que se desenca- denen la patología tau, la activación de células gliales, con el consecuente proceso neuroinflamatorio, y las manifestaciones clínicas que se observan. Además, la dotación genética de cada individuo hará que sea más o menos vulnerable a este proceso, o incluso resiliente al deterioro cognitivo. Dada su importancia, conocer cómo comienza y progresa la patología amiloide es fundamental, al igual que conocer qué factores de riesgo influyen en el proceso, para poder entender la EA y diseñar nuevas dianas terapéuticas. 2. Propagación de la patología mediante un mecanismo priónico En la EA, al igual que en otras patologías neurode- generativas, los agregados proteicos patogénicos pueden propagarse entre las diferentes regiones cerebrales a medida que avanza la enfermedad. Este tipo de trastornos se engloban dentro de las enfermedades asociadas a péptidos mal plegados o, como se denomina en inglés, protein misfolding diseases (PMDs) (26). En este sentido, estudios liderados por los labora- torios de los doctores Soto y Jucker (6,19,27–31) han demostrado que una vez se inicia la patología amiloide, ésta es capaz de progresar y propagarse mediante un mecanismo priónico denominado “siembra” ( seeding en inglés). Esto quiere decir que, formas mal plegadas, intermedias y oligoméricas de beta-amiloide (a las que se refiere como semillas o seeds ) pueden actuar sobre monómeros nativos del péptido Aβ e inducir un cambio conformacional en ellos (10,32) (Figura 3). De esta manera, son reclutados y comienzan a agregar, formando estruc- turas oligoméricas y fibrilares que contribuyen a la propagación de la patología en el cerebro (9). Conocer cómo se produce el mecanismo de seeding y cuáles son los factores determinantes en este proceso, es clave para entender cómo se propaga en el cerebro la patología en la EA. Como se ha mencionado antes, la EA puede presen- tarse de formas muy heterogéneas a nivel patológico y clínico, indicando que pueden existir diferentes subtipos de EA (33). En otras enfermedades priónicas, como la de Creutzfeldt-Jakob (CJD), la variabilidad reside en la presencia de distintas cepas de agregados proteicos en el cerebro. A diferencia de los virus o bacterias, donde las nuevas cepas surgen debido a mutaciones en las secuencias génicas, en el caso de los agregados de proteínas se piensa que las cepas representan variaciones estructurales en la conformación de esos péptidos (15). Al igual que ocurre en CJD y otras enferme- dades priónicas animales, la presencia de diferentes Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos de propagación intercelular de las semillas patológicas de Aβ. El péptido Aβ con una conformación nativa adquiere un plegamiento alternativo. De esta forma, es capaz de agregar con otros péptidos mal plegados de Aβ y formar estructuras oligoméricas y fibrilares. Los monómeros y agregados de Aβ que llegan al parénquima cerebral formarían agregados mayores hasta dar lugar a las placas. Las semillas de Aβ podrían ser transferidas a otras células mediante exosomas, nanotúbulos, endocitosis mediada por receptor, entre otros mecanismos, y así propagarse célula a célula a otras regiones cerebrales. Esquema realizado en la plataforma BioRender.