Anales de la RANM

54 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 cepas de priones en el cerebro es lo que determina el fenotipo clínico y patológico del paciente (34). Por este motivo, dado que, tanto Aβ como fosfo-tau han mostrado tener propiedades priónicas, se piensa que la heterogeneidad que se observa en los pacientes puede explicarse por la presencia de distintas cepas de agregados proteicos en sus cerebros (15). Ahora bien, se pueden definir las cepas amiloides como proteínas con una estructura química idéntica, pero conformacionalmente distintas debido a que han adquirido un plegamiento alternativo como consecuencia de un agente externo (15,35). Cada una de estas especies tiene sus propias características bioquímicas y está asociada con diferente fenotipo clínico (34). A día de hoy, qué cepas de Aβ son las más tóxicas todavía se desconoce, aunque los estudios apuntan a que los agregados más pequeños y solubles correlacionan mejor con la progresión de la enfermedad, por lo que se piensan que son más perjudiciales que los agregados de mayor tamaño (15). De forma adicional a este tipo de propagación, se encuentra lo que se denomina siembra heteróloga ( cross-seeding en inglés o seeding heterólogo). Ocurre cuando oligómeros formados por una proteína mal plegada pueden promover el plegamiento alternativo de otra proteína diferente (36). Esto sucede en multitud de proteínas que se pliegan con una conformación de hoja β-plegada, denominadas comúnmente como amiloides funcionales. Este tipo de agregación podría explicar la diversidad de agregados que se encuentran en los pacientes con EA y, por ejemplo, explicaría por qué existen pacientes con más de una PMD, o por qué sufrir una PMD aumenta el riesgo de sufrir una segunda PMD. Todo esto añade dificultad y complejidad al estudio de la enfermedad, y son factores a tener en cuenta a la hora de desarrollar una terapia efectiva. 2.1. Evidencia científica a favor de la propagación priónica de la patología amiloide La agregación y acumulación de péptidos de Aβ se consideran dos eventos clave en la patogénesis de la EA, y en esta revisión nos vamos a centrar en comentar estudios que nos han permitido avanzar en el conocimiento de este proceso patogénico. En relación a lo comentado, diversas evidencias científicas indican que la inoculación intracere- bral de homogenados de cerebro (que contienen agregados de Aβ) en modelos murinos transgé- nicos, acelera la formación de depósitos de Aβ en los individuos inyectados, sugiriendo que los agregados de Aβ son capaces de propagarse por sí mismos por el cerebro de una forma similar a los priones (6,10,37). En este sentido, un estudio reciente (38) indica que los agregados de Aβ pueden circular por la sangre y penetrar en el cerebro, donde inducen el desarrollo de patología amiloide y déficits neuronales. En este estudio, un ratón con patología de la EA se encontraba en parabiosis con un ratón sano, y tras un tiempo, el sano desarrolló patología amiloide por estar en contacto con sangre del ratón que presen- taba esta misma patología. En concordancia con este estudio, se ha demostrado que la infusión de sangre de animal transgénico de la EA en ratones modelo de la enfermedad, es capaz de inducir en estos animales receptores una aceleración de la patología amiloide (28). Por otro lado, otros estudios interesantes muestran que la patología de Aβ no solo puede transmitirse entre primates no humanos (39), sino también entre humanos (19,40). En estos estudios se descubrió que los pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento (GH) que habían sido tratados con esta hormona derivada de hipófisis humana postmortem , padecieron en su mayoría la enfermedad priónica Creutzfeldt-Jakob. No solo eso, sino que además dichos pacientes tratados con GH humana presentaban una mayor acumulación de Aβ en sus cerebros y vasos sanguíneos. Estos resultados concuerdan con la hipótesis de que el péptido amiloide estaba presente en el material humano usado en el tratamiento para la deficiencia en esta hormona. De ese modo, el Aβ, mediante un mecanismo de seeding , había inducido en un 50% de los pacientes una neuropatología similar a la de la EA. En conjunto, estos estudios descritos anteriormente sugieren que las semillas de Aβ son claves en los procesos de propagación de la patología por todo el cerebro. Por tanto, es esencial realizar ensayos de agregación in vivo e in vitro que permitan conocer más profundamente cómo ocurre este fenómeno y qué tipo de semillas son las que participan de forma más activa en estos procesos patogénicos de propagación. En la actualidad, podemos encontrar una amplia diversidad de estudios in vivo en los que los inóculos ricos en agregados amiloides presentan una naturaleza muy diversa. Por un lado, se pueden inyectar homogenados de cerebro, que provienen tanto de pacientes de Alzheimer, como de ratón transgénico (17). Por otro lado, pueden inyectarse preparados de Aβ sintético (37). En general, los resultados de dichos estudios indican que los inóculos sintéticos tienen una menor capacidad de propagar la patología amiloide comparados con los inóculos procedentes de modelos murinos o humanos. No obstante, los resultados de estas investigaciones en modelos murinos de la EA sugieren que i) los tipos de semillas presentan una configuración diferente, teniendo una mayor capacidad infectiva los extractos procedentes de muestras de humanos y ratón en comparación con extractos sintéticos, ii) en gran cantidad de pacientes de la EA la patología es mixta, pudiendo diferentes proteínas heterólogas participar en los procesos de agregación, iii) los extractos de humanos y modelos murinos contienen otros elementos adicionales que pueden participan en la propagación, tales como pueden ser las chaperonas (29,37). Esto demuestra el carácter priónico del péptido Aβ, la posibilidad de poder propagar la