Anales de la RANM

56 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PROPAGACIÓN DE Aβ EN MODELOS MURINOS DE LA EA Andreo-Lopez J, et al. An RANM. 2023;140(01):49 - 58 Con ese objetivo, el equipo de la Universidad de California, Irvine (UCI), que forma parte del consorcio MODEL-AD (del inglés Model Organisms Development and Evaluation for Late-Onset Alzheimer’s Disease ), liderado por el doctor Frank LaFerla, y en colaboración con nuestro grupo de investigación, ha conseguido desarrollar un nuevo modelo animal para la EA de inicio tardío, llamado hA β -KI, en el que se ha humanizado la secuencia del Aβ murino (41). Concretamente, se ha insertado la secuencia wild-type del Aβ humano en el locus del gen App de ratón, por lo que, al estar bajo el control de su promotor endógeno, se expresa de forma fisiológica y sin ninguna mutación. Este modelo mejora a sus antecesores amiloidogénicos, ya que no contiene mutaciones de la forma familiar, no se sobreexpresa el gen humano, no se encuentra modulado por promotores exógenos y el fragmento humanizado no está insertado de forma aleatoria en el genoma del roedor (42). Este nuevo modelo se caracteriza por presentar daños cognitivos, plasticidad sináptica, cambios en el volumen cerebral, alteraciones inflamatorias, gránulos positivos al ácido periódico de Schiff (PAS) asociados con la edad y cambios de expresión génica (Figura 5). Además, el exón 14 que codifica para la secuencia de Aβ de humano, se encuentra flanqueado por sitios loxP , permitiendo una supresión inducible de la expresión del péptido Aβ (41). Este modelo murino, donde se ha humanizado la secuencia de Aβ, puede servir como plataforma para introducir otros factores genéticos y ambientales asociados a la forma tardía del Alzheimer, y estudiar en más profundidad cómo estos factores pueden influir en el desarrollo y progresión de la EA, incluidos los agregados amiloideos. A pesar de que este modelo transgénico para LOAD es una herramienta prometedora, todavía existen ciertas limitaciones a considerar. Por ejemplo, el Aβ de humano expresado en estos ratones knock-in no consigue formar placas amiloides, aunque según los estudios in vitro , sus semillas de Aβ sí que son competentes para agregar (41). Los investigadores plantean que esto puede ser debido a que hace falta la influencia de otros factores de riesgo adicionales, o más tiempo, que permitan la formación de los agregados insolubles amiloides. A su vez, la introducción de otros genes humanizados, tales como los que codifican para las proteínas tau o ApoE, puede ser de vital importancia para comprender mejor la interacción entre los mismos, y generar mejores modelos que reproduzcan de forma más eficiente los mecanismos que subyacen en la forma tardía de la enfermedad. Figura 5. Representación esquemática de las principales características del modelo murino human Aβ knock-in (hAβ-KI). Genéticamente, la secuencia del péptido Aβ de humano se encuentra insertada en el gen APP de ratón. Este modelo presenta síntomas de declive cognitivo y disfunción sináptica, neuroinflamación, alteración de la expresión génica y presencia de acúmulos de material de desecho positivos para la tinción PAS (ácido periódico-Schiff). Esquema realizado en la plataforma BioRender.