Anales de la RANM

67 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 FUNDAMENTOS DE LA CAPACIDAD SENSORA DE GLUCOSA EN CEREBRO Blázquez Fernández E An RANM. 2023;140(01):65 - 71 cerebrales contienen neuronas sensoras de glucosa responsables de la conducta alimentaria. Además estas proteínas han sido relacionadas con el proceso sensor de glucosa en las células β pancre- áticas, lo que sugería por una parte un papel del GLP-1 en la regulación hipotalámica de la ingestión de macronutrientes y por otra el papel de GK y GLUT-2 como moléculas sensoras de glucosa. En efecto encontramos que el GLP-1 se compor- taba como un péptido anorexígeno (8) mientras que con la GK y el GLUT-2 iniciamos las investi- gaciones encaminadas a identificar y caracterizar la enzima de origen cerebral respecto a las previa- mente descritas en hígado e islotes pancreáticos. La expresión génica de la GK cerebral de rata da lugar a una proteína de 52 kDa con, una alta Km para la glucosa, sin inhibición por la glucosa- 6-fosfato y una contribución a la actividad fosforilante de la glucosa total entre el 40 y el 14%, siendo el hipotálamo y la corteza cerebral las regiones de máxima actividad (9). Estos hallazgos sugerían que la GK presente en el cerebro de rata podría facilitar la adaptación de este órgano a las fluctuaciones de las concentraciones de la glucosa sanguínea, a la vez que la expresión de GK y GLUT-2 en las mismas células hipotalámicas podrían indicar un papel sensor de glucosa. Demostrada la existencia de GK en cerebro de humanos y ratas (2, 9), fundamentalmente con características similares a las presentes en hígado y células pancreáticas β, pudimos incluirlas a todas como isoenzimas pertenecientes a la familia de las hexocinasas que, catalizan la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato. Las hexocinasas I,II y III tienen una alta afinidad por la glucosa, con baja Km, que son inhibidas por glucosa-6-fosfato. La GK o hexocinasa IV tiene una baja afinidad por la glucosa y no es inhibida por las concentraciones fisiológicas de la glucosa-6-fosfato (8), lo cual explica su importancia fisiológica ya que se activa cuando los niveles circulantes de glucosa aumentan tras la ingesta de alimentos mientras que la falta de inhibición por glucosa-6-fosfato hace posible que la hexosa metabolizada sea proporcional a la presente en el espacio extracelular. La existencia de promotores tejido específicos de la enzima permiten una regulación diferencial por un tipo de promotor en hígado y otro diferente en cerebro y las células β pancreáticas (9,10). Asimismo las concentraciones de GK en cerebro y células β pancreáticas son controladas por la glucosa mientras que la insulina es el efector de la GK en hígado. Pero la capacidad de la GK como molécula sensora de glucosa no sólo reside en la posesión de una escasa afinidad por la glucosa y por no ser inhibida por la glucosa-6-fosfato, sino también por la existencia de una proteína reguladora de la GK (GKRP) presente en hígado, células β pancreáticas y ahora descrita por nosotros en cerebro (11), como lo prueban las bandas obtenidas por inmunotrans- ferencia de GK y GKRP presentes en las fracciones subcelulares de hígado e hipotálamo, así como las imágenes obtenidas por técnicas inmunoci- toquímicas en islotes pancreáticos, hipotálamo y corteza cerebral nuclear que une y transporta la GK al núcleo (11). Hallazgos similares fueron encontrados por nosotros en cerebros humanos gracias a la excelente colaboración del Dr. Alberto Rábano (2). En efecto los ARN mensajeros y las proteínas GKRP, GK y GLUT-2 fueron identificados en varias regiones cerebrales . Todo ello hace posible que el aumento de la glucemia después de las comidas pueda ser detectado por neuronas específicas en el hipotálamo debido a las altas Km de GLUT-2 y GK (12,13, 14). En resumen nuestros resultados indican que la GK junto la GKRP presentes en el cerebro de humanos y rata realizan un papel sensor de glucosa (15,16), que podrían jugar un importante papel en la conducta alimentaria, contribuyendo a la génesis de una sensación de saciedad (17). Cuando las neuronas son expuestas a grandes concentraciones de glucosa, la activación de la GK produce un incremento del cociente ATP/AMP, inactivándose el canal K ATP. Con ello se produce una despolarización de la membrana (15), que inducela entrada de calcio dependiente del voltaje. OTROS SENSORES METABÓLICOS Además de las propiedades sensoras de la GK, GKRP y GLUT-2 citadas con anterioridad también son conocidas las importantes funciones que realizan la proteína cinasa activada por ATP (AMPK), la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR) y la cinasa PAS (PASK). La AMPK es un complejo heterotrimérico que tiene un dominio serina/treonina que reconoce la energía celular mediante la detección del cociente AMP/ATP (18), que es activada en estados con escasa carga energética o estrés metabólico que disminuyen la producción de ATP. Cuando ella se activa estimula las rutas catabólicas como la glucolísis y la β-oxidación de los ácidos grasos e inhibe las vías anabólicas responsables de la síntesis de macromoléculas recuperando de esta forma el balance energético a nivel central y periférico (19). También la AMPK hipotalámica está implicada en la conducta alimentaria y en la termogénesis del tejido adiposo marrón (20,21). El complejo mTORC1 es una serina/treonina cinasa que forma parte de la ruta mTOR/S6K, que es activada por aminoácidos, mitógenos, factores de crecimiento y estados energéticos favorables que promocionan los estados anabólicos, mientras que los estados de estrés celular y depleción energética suprimen dicha ruta (22). También este complejo es un sensor energético relacionado con la ingesta de alimentos y el control del peso corporal (23,24). Tanto el mTORC1 y el AMPK participan juntos en la regulación de la ingesta de alimentos, aunque una