Anales de la RANM

68 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 FUNDAMENTOS DE LA CAPACIDAD SENSORA DE GLUCOSA EN CEREBRO Blázquez Fernández E An RANM. 2023;140(01):65 - 71 cantidad reducida de nutrientes estimula AMPK pero sin cambios en el complejo mTORC1. Estos hallazgos muestran que estos sensores pueden participar de diferente manera en el control de la conducta alimentaria (25). PAS CINASA (PASK) Se trata de la proteína que posee un dominio N terminal Per-Arnt-Sim (PAS) y un dominio catalítico C terminal serina/treonina cinasa (26). Como AMPK y mTORC1 es una proteína que responde a nutrientes y regula el metabolismo de la glucosa y la energía celular, que también responde a una variedad de señales intracelu- lares, entre las que se encuentran el oxígeno, el estado redox y la luz entre otras muchas (27). En mamíferos PASK puede regular la síntesis de glucógeno, metabolismo energético y la traduc- ción de proteínas (28-30) así como está relacio- nada con la epigenética y la diferenciación(31). También PASK es importante para mantener los efectos sobre los nutrientes de AMPK y mTORC1/ S6K1 hipotalámicos (32-34) y para la regulación sobre el sensor de la glucosa GK (35) y el transductor insulínico Akt. Por otra parte la deficiencia PASK evita muchos de los efectos perjudiciales de las dietas ricas en grasas sobre el hígado (36) y, por ello disminuyen los depósitos grasos. Asimismo la deficiencia de PASK disminuye la expresión de varios factores de transcripción que estimulan la produc- ción de enzimas gluconeogénicas (35). También la deficiencia de PASK evita la resistencia a la acción de la insulina (37,38) y la intolerancia a la glucosa que se manifiesta durante el envejecimiento (39) lo que previene la disminución de varias enzimas antioxidantes relacionadas con la edad (40). CONDUC TA ALIMENTARIA Y CAPACIDAD SENSORA DE GLUCOSA EN CEREBRO Sin duda el desarrollo de los proyectos de investi- gación hacen posible el avance de nuestro conocimiento sobre un determinado tema pero a su vez plantean nuevas interrogantes, que posiblemente están relacionados con la limitada información inicial de los tópicos que tratamos y con la aparición de nuevos hallazgos. En este orden de ideas la existencia de la GK y la GKRP descritas por nosotros en cerebro junto con las proteínas presentes en los canales K + ATP de las neuronas GR y GS plantean la posibilidad de mutaciones que puedan expresar alteraciones patológicas. Recordemos que esas modificaciones en las células β pancreáticas pueden producir diabetes o en otros casos generan situaciones con incrementos en la secreción de insulina. Dado que propusimos en su día que la GK cerebral podría estar implicada en el control de la ingesta de los alimentos y recientemente se ha demostrado su papel en el control de la saciedad (17), sería de interés conocer si las mutaciones de los genes de las proteínas antes citadas podrían ser responsables de algunas patologías aún no definidas completamente. En la misma dirección podría ser de interés conocer si entidades nosológicas implicadas con alteraciones de la conducta alimentaria tales como la anorexia nerviosa, bulimia, obesidad o diabetes podrían estar relacionadas con alteraciones de la capacidad sensora de glucosa en cerebro. Desde antiguo se ha propuesto que las concen- traciones circulantes de glucosa pueden ser necesarias para controlar la ingesta de los alimentos. A principios del siglo XX A. Carlson (41) sugirió que las bajas concentraciones de glucosa estimulan la toma de alimentos mientras que las elevadas concentraciones de la hexosa podrían facilitar la terminación de la ingesta. Más tarde en 1953 Mayer propuso la hipótesis glucos- tatica (42) en la que postuló que el aumento de la glucemia por la ingesta de alimentos activaría las neuronas hipotalámicas responsables del proceso de terminación. Desde entonces hasta ahora se ha producido un avance excepcional de los aspectos moleculares, celulares y fisiológicos de la ingesta de los alimentos y sus implicaciones fisiopa- tológicas. Dentro de este relato conviene destacar el papel del hipotálamo en este proceso, especial- mente mediante sus núcleos ventromedial (VMN), arqueado (AN) y área lateral hipotalámica (LHA) entre otros, así como los tanicitos (43) que revisten el tercer ventrículo y son capaces de recoger la información que llega desde el exterior por esta vía y los agentes orexígenicos y anorexígenicos (Tabla 2) y sus receptores, que permiten a GK, GKRP y transportadores de glucosa contribuir al control de la conducta alimentaria. Además de los componentes tisulares citados existen otros muchos que participan en la génesis de la conducta alimentaria y su relación con la capacidad sensora de la glucosa en cerebro, entre los cuales podemos citar en primer lugar a los tanicitos, células de glia situadas en la pared del tercer ventrículo, bañadas por el CSF que las relaciona con otras áreas cerebrales y que mediante sus prolongaciones interaccionan con neuronas localizadas en los núcleos hipotalámicos (43). Ambos tipos celulares participan en el metabo- lismo de la glucosa, de forma que los tanicitos a través de la vía glucolítica transforman la glucosa en lactato y este es transferido por los transpor- tadores monocarboxilados (MCT) hasta las neuronas donde completan el proceso oxidativo de la glucosa. Se han descrito hasta 14 isoformas de MCT, de los cuales las isoformas MCT -1,-2 y -4 están relacionados con el tema que nos ocupa (44,45). También en los tanicitos hay receptores para los agentes orexígenicos y anorexígenicos, así como GK,GKRP y GLUT-2, lo que sugiere que pueden intervenir en el proceso sensor de glucosa y de activación de los mecanismos estimulantes o inhibidores de la ingesta de alimentos. En efecto en las paredes del tercer ventrículo cerebral se encuentran los receptores de GLP-1, GK y GKRP,