Anales de la RANM

143 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PEQUEÑAS MOLÉCULAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS Martos-Cabrera L, et al. An RANM. 2023;140(02):142 - 152 INTRODUCCIÓN La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel mediada por el sistema inmune, con una prevalencia del 2-3% e importante repercusión en la calidad de vida de los pacientes (1-3). Existen diferentes formas clínicas, siendo la forma más común la psoriasis en placas (que afecta al 85-90% de los pacientes). El Índice de Área y Severidad de la Psoriasis ( Psoriasis Area and Severity Index , PASI, de 0 a 72) es la herramienta más empleada para evaluar la gravedad de la psoriasis. Para determinar la efectividad de un tratamiento se puede utilizar el PASI absoluto o el relativo (porcentaje de mejoría con respecto al valor basal, por ejemplo, un PASI 75, supone una mejoría del 75% con respecto a la cifra inicial) (4-6). Un mejor conocimiento de la fisiopatología de la psoriasis ha permitido el desarrollo de agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores cada vez más precisos, efectivos y selectivos, la llamada terapia dirigida (8). Se puede clasificar en dos grupos: agentes biológicos e inhibidores de moléculas pequeñas (8). Los fármacos biológicos son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión que bloquean las citoquinas proinflamato- rias o sus receptores (9-11). La terapia biológica ha supuesto una auténtica revolución en el tratam- iento de la psoriasis moderada a grave, por su gran eficacia y seguridad. Sin embargo, presenta algunas limitaciones como su administración exclusivamente parenteral, su elevado coste, inmunogenicidad y la falta de eficacia y tolerancia en algunos casos. Por ello, existe la necesidad del desarrollo continuo de nuevas terapias que permitan guiar las decisiones terapéuticas person- alizadas, basadas en el conocimiento de nuevas dianas moleculares (9,12,13). En esta dirección, se han desarrollo nuevos fármacos como las denomi- nadas pequeñas moléculas. Las pequeñas moléculas se definen como aquellas moléculas que modulan el sistema inmunitario actuando a nivel de diversos receptores y vías moleculares celulares, resultando por tanto en el bloqueo de varias citoquinas y que, caracterís- ticamente, poseen un peso molecular menor de un kilodalton (kDa) (8, 14,15). Comparadas con las terapias biológicas, presentan las ventajas de una mayor simplicidad y ausencia de inmuno- genicidad (ya que se sintetizan químicamente). Además, algunas moléculas podrían atravesar la membrana celular, lo que las convierte en una opción terapéutica alternativa adecuada para los pacientes que no responden lo suficiente a las terapias con anticuerpos dirigidos (que actúan sobre la superficie celular o fuera de las células) (8, 16-18). Por otra parte, estas características permiten su administración por vía oral o tópica, siendo útiles en aquellos pacientes que, por prefer- encias personales, prefieren evitar las vías de administración más invasivas. Al mismo tiempo, suponen una opción más rentable comparado con los grandes y complejos agentes biológicos inyect- ables (8, 14, 16). Sin embargo, la mayoría de estas moléculas se encuentran en fase de desarrollo, persiguen mejorías relativas del 75% del PASI basal y carecen de evaluaciones de eficacia y seguridad a largo plazo (8,12). Por ello, el objetivo de esta revisión es recoger los datos disponibles de eficacia y seguridad de estos nuevos tratami- entos. Entre ellos, incluimos aquellas moléculas con un desarrollo cínico más amplio como: los inhibidores de la fosfodiesterasa 4, los inhibi- dores de JAK/STAT y los inhibidores selectivos de la tirosina quinasa 2; y por otra parte, aquellas moléculas en desarrollo como: los agonistas del receptor de adenosina A3 asociado a la proteína Gi, los agonistas inversos del receptor huérfano gamma T (RORγ T) y los antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1PR1). Por otra parte, también se señalan nuevas dianas moleculares, susceptibles del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos como los inhibidores de la catepsina S, los inhibidores de los canales de calcio activado por liberación de calcio (CRAC) y los inhibidores de purina nucleósido fosforilasa (PNPi). PEQUEÑAS MOLÉCULAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS ( Tabla 1) Inhibidores de la Fosfodiesterasa 4 (PDE4) La PDE4 es una enzima intracelular responsable de la hidrólisis de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), un segundo mensajero que juega un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune (19). La actividad reducida de PDE4 aumenta el nivel de cAMP citosólico, disminuy- endo los mediadores proinflamatorios y elevando la producción de factores antiinflamatorios. Por ello, los inhibidores de la PDE4 se han empleado para el tratamiento de varios trastornos autoin- munes, incluida la psoriasis (19-21) (Fig. 1). Varios estudios han objetivado una disminución signifi- cativa de los niveles plasmáticos de Interleucina (IL)-17A, IL-17F e IL-22 durante el tratamiento de la psoriasis con apremilast, un inhibidor de PDE4 (22,23) Apremilast (Otezla®, Amgen Europa). Apremilast es un inhibidor de la PDE4 aprobado por la agencia americana del medicamento ( Food and Drug Administration , FDA) para el tratamiento de la psoriasis en placas en 2014 (19). Se administra por vía oral a la dosis de 30 mg dos veces al día. En los ensayos clínicos de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo ESTEEM-1 y 2, se alcanzó una respuesta PASI 75 a las 16 semanas con apremilast en el 33,1 % y 28,8% respectivamente, frente al 5,3 % y 5,8% en la rama de placebo; y del 9,8% y 8,8% para un PASI 90, frente al 0,4 % y 1,5% de los pacientes que recibieron placebo (24, 25). En el estudio LIBERATE, que compara apremilast (30 mg dos veces al día) frente a placebo y frente a etanercept, no se encontraron diferencias significa- tivas en los porcentajes del PASI75 alcanzados por