Anales de la RANM

148 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PEQUEÑAS MOLÉCULAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS Martos-Cabrera L, et al. An RANM. 2023;140(02):142 - 152 Algunos de estos fármacos actúan sobre un único componente específico de esta vía, como abrocitinib (anti JAK1), solcitinib (anti JAK1) y deucravacitinib (anti TYK2), mientras que otros lo hacen inhibi- endo varios componentes, como baricitinib, ruxoli- tinib, itacitinib (anti JAK1 y JAK2), brepocitinib (anti JAK1 y TYK2), tofacitinib (anti JAK2 y JAK3) y peficitinib (anti JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). Todos ellos, excepto ruxolitinib, de aplicación tópica, se han empleado por vía oral para la psoriasis (14, 35). Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer). Tofacitinib es un potente inhibidor no selectivo de JAK1 y JAK3, con menor actividad contra JAK2 y TYK2. Actúa previniendo la activación de STAT y disminuyendo la producción de los mediadores proinflamatorios generados por IL-6, IL-15, interferón (IFN) ɑ y ɣ a través de la inhibición de JAK1 (35). Tofacitinib es el más inhibidor de JAK más estudiado para el tratamiento de la psoriasis en placas (36). Sin embargo, pese a su aprobación en artritis psoriásica y en artritis reumatoide, no fue aprobado para la indicación de psoriasis y no hay ensayos abiertos para esta indicación. En estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, se encontraron tasas de respuesta (medidas como porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta PASI 75) entre las semanas 16-24 del 39,5–54,3 % (a dosis de 5 mg dos veces al día) y del 59,2–81,1 % (a dosis de 10 mg dos veces al día (35, 36). Sin embargo, actual- mente no hay ensayos clínicos abiertos para esta indicación (33). En cuanto al perfil de seguridad, un elevado número de pacientes muestra una alteración analítica del perfil lipídico, con aumento del colesterol circulante total y lipoproteínas de baja densidad, aumento de los niveles de creatinina y disminución de la hemoglobina y linfocitos en sangre, aunque tofacitinib es generalmente bien tolerado (36). Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentemente notificados son: nasofar- ingitis, cefalea, diarrea, náuseas e infecciones de tracto respiratorio superior. En los ensayos clínicos de tofacitinib para la artritis reumatoide, se objetivó una mayor incidencia de infecciones oportunistas (incluida tuberculosis) a dosis de 10 mg/12h en comparación con 5 mg /12h (14, 36). Además, en las evaluaciones a largo plazo, se observó un aumento significativo de acontec- imientos cardiacos, infecciones graves, neoplasias y exitus en pacientes con artritis y colitis ulcerosa. Recientemente, la FDA y la agencia europea del medicamento (EMA) han publicado advertencias sobre la seguridad de estos fármacos. Peficitinib (ASP015K) (Smyraf®, Astellas Pharma). El peficitinib muestra una mayor selectividad para JAK3 sobre JAK1, JAK2 y TYK2. La seguridad y eficacia terapéuticas de peficitinib se investigaron en un ensayo clínico de fase IIa, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo durante 6 semanas en pacientes con psoriasis en placas (NCT01096862) (33). Se incluyeron un total de 124 pacientes con cinco ramas de tratami- ento a diferentes dosis orales del fármaco (10, 25, 50 mg, 60 y 100 mg) y una con placebo. Como resultado, se observó que la gravedad general de la enfermedad se redujo significativamente después del tratamiento con peficitinib. Las mejoras fueron en gran medida dependientes de la dosis. También se informó que peficitinib tenía la capacidad de reducir el espesor epidérmico y la proliferación de los queratinocitos en las biopsias de piel. Los resultados fueron prometedores, si bien se trataba de un estudio a corto plazo (6 semanas), por lo que no es posible anticipar la efectividad a largo plazo o la seguridad de peficitinib en práctica clínica real. Por otra parte, peficitinib fue bien tolerado en la mayoría de los casos y no se registraron AA significativos (38). Este estudio se llevó a cabo en 2010 y actualmente no hay nuevos ensayos clínicos abiertos (33). Baricitinib (Olumiant ®, Eli Lilly). Baricitinib es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2, aprobado por la FDA para el tratami- ento de pacientes adultos con artritis reumatoide (2018) y dermatitis atópica (2022). En cuanto al tratamiento de la psoriasis moderada a grave, encontramos datos preliminares de un ensayo de fase IIb (NCT01490632) a 12 semanas, aleatori- zado, doble ciego, controlado con placebo, a dosis de 2, 4, 8 y 10 mg una vez al día (39). Se incluy- eron un total de 271 pacientes. A la semana 12, los grupos tratados con baricitinib presentaron mejoras significativas del PASI en comparación con el basal y alcanzaron mayores tasas respuesta para PASI 50 (excepto para la dosis de 2mg). Los mejores resultados se obtuvieron a mayores dosis. El porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 fue del 43% a dosis de 8mg. El 81% de estos respondedores mantuvi- eron su respuesta a lo largo de 24 semanas (39). Su desarrollo clínico en la psoriasis se encuentra actualmente detenido. Abrocitinib (Cibinqo ®, Pfizer). Aprobado para la dermatitis atópica, abroci- tinib es un inhibidor selectivo de JAK1. En 2015 se realizó un estudio de fase II con este fármaco para el tratamiento sistémico de la psoriasis (36). Se incluyeron un total de 59 pacientes tratados a diferentes dosis orales (200 mg al día, 400 mg cuatro veces al día y 200 mg dos veces al día). El objetivo primario consistía en medir el cambio en el PASI comparado con placebo a las 4 semanas. Sin embargo, se interrumpió su investigación (14,33). Solcitinib (GlaxoSmithKline). Solcitinib es un inhibidor selectivo de JAK1. En cuanto a su uso en psoriasis, se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase IIb con tres ramas de tratamiento (a dosis de 100, 200 y 400 mg)