Anales de la RANM

149 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PEQUEÑAS MOLÉCULAS EN EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS Martos-Cabrera L, et al. An RANM. 2023;140(02):142 - 152 comparado con placebo (14). A las 12 semanas de tratamiento, el 57% de los pacientes tratados a dosis de 400 mg alcanzaron un PASI 75. Sin embargo, solo el 13% de los pacientes tratados con 100 mg alcanzaron el objetivo primario, encontrando 3 AA graves (trombocitopenia grave) en dicho grupo, por lo que el estudio fue cancelado (33). Itacitinib. Itacitinib es un inhibidor no selectivo de JAK2. En un estudio de fase II controlado con placebo, se investigó su eficacia incluyendo un total de 50 pacientes en cuatro ramas de tratamiento. La eficacia fue evaluada como cambios en el PASI a los 28 días. No se recogieron los EA de manera sistemática y los datos del estudio no han sido publicados (31, 33). Inhibidores selectivos de la tirosina quinasa 2 (TYK2). Deucravacitinib (Sotyktu®, Bristol Myers Squibb). Los inhibidores selectivos de la TYK2 proporcionan una mayor selectividad que el resto de los inhibi- dores de la JAK, lo cual sugería que la inhibición de la TYK2 podría lograr un perfil de eficacia y seguridad más equilibrado que el obtenido con los otros inhibidores de JAK. Entre ellos destaca deucravacitinib (BMS-986165). Deucravacitinib es un inhibidor selectivo oral de la TYK2 que actúa sobre las vías de IL-12, IL-23 e interferón tipo 1 (40). Los resultados publicados de un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, han sido muy prometedores (41). En la semana 12, el 75% de los pacientes con deucravac- itinib (12 mg al día) alcanzaron un PASI 75 frente al 7 % de los pacientes en la rama placebo. Se describieron AA en el 55-80 % de los pacientes en los grupos de intervención, porcentaje similar al grupo placebo (51%). Entre los AA más comunes se incluyeron: nasofaringitis, cefalea, diarrea, náuseas e infecciones del tracto urinario inferior. También se encontró un aumento de lesiones acneiformes en pacientes tratados con el fármaco. (40) Actualmente se encuentran abiertos varios ensayos clínicos en fase III (Tabla 1). Deucravac- itinib ha sido recientemente aprobado por FDA con la indicación de psoriasis. Inhibidores de la fosforilación de STAT3. BTH ( benzo[b]tiofen-2-il-3-bromo-5-hidroxi- 5-furan-2-ona) se ha sugerido como un nuevo inhibidor de JAK/STAT. Es un análogo sintético de un compuesto natural derivado de una esponja marina (42). BTH inhibe la fosforilación de STAT3, evitando su translocación en el núcleo y reduciendo la proliferación de queratinocitos (42). STA-21 (Ocromicinona) se ha empleado por vía tópica para el tratamiento de la psoriasis en un modelo de ratón y en un ensayo clínico de fase I/II (NCT01047943) en humanos. El tratamiento in vitro con STA-21 disminuye significativa- mente la translocación nuclear dependiente de citoquinas de STAT3 en queratinocitos humanos normales (43). Agonistas del receptor de adenosina A3 asociado a la proteína Gi. Los receptores de adenosina A3 son receptores acoplados a proteínas G involucrados en varias vías de señalización intracelulares. Regulan a la baja la vía de señalización NF-kB, disminuy- endo la producción de citocinas proinflama- torias como TNF-a, IL-6 e IL-12, e inhibiendo la proliferación de linfocitos T (8). Picliden- oson (Can-Fite BioPharma) se encuentra en este grupo de fármacos. La eficacia de piclidenoson se ha demostrado en estudios clínicos de fase II. Los resultados de un ensayo de fase II controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, en el que participaron 75 pacientes a los que se administró piclidenoson a dosis de 1, 2 o 4 mg dos veces al día, mostraron que sólo el grupo de 2 mg logró una mejoría frente al placebo en el cambio medio del PASI en las semanas 8 y 12; en particular, el PASI 50 fue alcanzado por el 35,3% de los 17 pacientes tratados con dosis de 2 mg (44). La incidencia de AA en el brazo de 1, 2 y 4 mg fue del 58,3 %, 17,6 % y 13,3 % respectivamente, en comparación con el 21,1% en el brazo placebo. Todos ellos fueron leves/moderados, excepto una exacerbación grave de la psoriasis (14, 44). El fármaco se encuentra en investigación en un ensayo de fase III controlado con placebo y comparador activo (apremilast) (NCT03168256) (33). Agonistas inversos del receptor huérfano gamma T (RORγ T). RORgT es un factor de transcripción necesario para la diferenciación de células Th17, regulando la expresión de IL-17A, IL-17F, IL-22 y del receptor de IL-23 (45). La mayoría de los fármacos agonistas inversos de RORgT se encuentran en un periodo muy precoz de investigación. Vimirogant (VTP-43742), en un estudio de fase IIa, demostró una reducción del PASI del 29% y 23% a las 4 semanas en pacientes que recibieron 700 mg y 350 mg respectivamente (18). Los AA incluyeron cefalea, flushing, elevación de las enzimas hepáticas elevadas y náuseas (18). El resto de fármacos se encuentran en fase precoz de investigación (fase II y fase I) (33). Antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1PR1). La esfingosina-1-fosfato (S1P) participa en la proliferación y supervivencia celular, migración, inflamación y angiogénesis. La regulación negativa del receptor S1P inhibe la proliferación de queratinocitos y previene migración de linfocitos de los ganglios linfáticos a la piel en la psoriasis (14). Ponesimod es un antagonista del S1PR1. En un estudio en fase II, el PASI75 se alcanzó a las 16 semanas en el 46% y 48% de pacientes que recibi- eron ponesimod a dosis de 20 mg y 40 mg respec- tivamente (14). Los AA incluyeron elevación de transaminasas, disnea, mareos y alteraciones en la conducción cardiaca, por lo que está contraindi- cado en cardiópatas (14).