Anales de la RANM

172 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 XENO-TRASPLANTE, BIO-IMPRESIÓN ADITIVA 3D Y MANIPULACIÓN GÉNICA García-Montero Blanco C An RANM. 2023;140(02):170 - 184 Otros carbohidratos expresados en el cerdo son el ácido N-glicolneuramínico – Neu5Gc - y el Sda , cuya anulación, mediante tecnología CRISPR-Cas9 , junto al primero proporciona cerdos TKO - triple knockout -, aptos para implante humano pero no en primates. La unión anticuerpos- células porcinas activa la cascada del complemento (C’) pero la expresión de las proteínas reguladoras del C’ protegen las células del huésped contra la lesión causada por el C’ activado. El gen regulador de estas proteínas (CD55), factor del deterioro acelerado-, especificas para cada especie, fue introducido en el genoma de cerdo, mostrando que el rechazo se atenuaba y se difería en el tiempo 7 . Este hallazgo sirvió para alertar sobre la importancia de las modificaciones en el donante y no sólo el condicionamiento del receptor, como forma de conseguir la supervivencia prolongada del injerto tras el X-Tx. La inmunosupresión tradicional a base de ciclosporina mostró su falta de eficacia en primates tras el X-Tx de injerto porcino. Sin embargo, el bloqueo de la vía de activación para linfocitos T, CD40, sí previene una respuesta inmune, y el más reciente CD154, previniendo la trombogé- nesis. La microangiopatía trombótica, observada en primates tras X-Tx de cerdo, suele acabar en una coagulopatía de consumo, de desenlace fatal. No obstante, el trabajo de Iwase y col 8 llevó a producir cerdos capaces de expresar una ó más proteínas humanas reguladoras de la coagulación – TBM (trombomodulina)-, EPCR (receptor de la proteína endotelial C), inhibidor del factor tisular-, desarrollando uno de los elementos fundamentales para la utilización de cerdos como xeno-donantes. Igualmente importante fue el reconocimiento de una respuesta inflamatoria sistémica del huésped en el X-TxC cerdo-babuino, y la posibilidad de disminuirla mediante la inserción de un gen anti-inflamatorio –hemeoxigenasa-1, HO-1- en el genoma porcino 9 . Cuáles deben, por tanto, ser las modificaciones génicas del cerdo para ser un donante válido de injerto cardiaco humano? El actual conocimiento de la materia plantea que deben anularse los genes de carbohidratos responsables de la respuesta inmuni- taria aguda –TKO-, debiendo insertarse proteínas reguladoras del C’ humano –CD46 y CD55-, proteínas reguladoras de la coagulación humana – TBM y EPCR-, proteína antiinflamatoria –HO-1-, y el inhibidor de macrófagos CD47 (fig. 1). Tabla 2. Historia del xeno-trasplante de corazón*. Autor (país) Año Animal donante Supervivencia J. Hardy (EEUU) 1964 Chimpancé 90 min. D. Ross (Inglaterra) 1968 Cerdo 4 min. D. Cooley (EEUU) 1968 Oveja 10 min. P. Marion (Francia) 1969 Chimpancé 5 min. C. Barnard (Sudáfrica) 1977 Chimpancé 4 d. L. Bailey (EEUU) 1984 Babuino 20 d. Z. Religa (Polonia) 1992 Cerdo 23 h. D. Barvah (India) 1996 Cerdo 7 d. Griffith&Mohiuddin (EEUU) 2022 Cerdo 60 d. *Mod.de Wadiwala I J y col. (June 24, 2022. Cureus 14(6): e26284.