Anales de la RANM

174 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 XENO-TRASPLANTE, BIO-IMPRESIÓN ADITIVA 3D Y MANIPULACIÓN GÉNICA García-Montero Blanco C An RANM. 2023;140(02):170 - 184 desencadenante de la coagulopatía de consumo 14 . El mismo autor empleó terapia anti- CD40/CD154 neutralizadora de la coactivación linfocitica T y B en babuinos receptores de injerto cardiaco proveniente de cerdos GTKO, hCD46, hTBM, llegando a una supervivencia de 2 años 15 y abriendo una vía de aplicación clínica que afiance el X-TxC de cerdos transgénicos. Transmisión de patógenos La amenaza de una zoonosis transmitida a través del injerto de cerdo es un riesgo en el X-TxC, como nos recuerdan experiencias anteriores, tales como el SIDA, o las fiebres aviar –A/ H5N1- y porcina –A/H1N1- y como evidencian los hallazgos de citomegalovirus y herpesvirus , ambos encontrados en cerdos. Por otro lado, los retrovirus endógenos de origen porcino – PERV- están presentes en el genoma del cerdo y no parece segura su erradi- cación a pesar de los actuales métodos de cría y estabulación. Existen tres tipos de PERV, A-, B- y C-, siendo este último el de mayor carga infecciosa. Sin embargo, sólo algunos tipos celulares presentan receptores de membrana para PERV y sucumben a la infección. La tecnología CRISPR/Cas9 parece útil y efectiva en la inactivación de estos virus, concretamente la línea PK15, que estaría libre de reinfección por PERV. Cuestiones éticas ligadas al xenotrasplante La escasez de datos reales hace difícil un juicio crítico sobre la ética de este tipo de Tx. Puede que algunos receptores lleguen incluso a cambiar su autopercepción 16 , sabiéndose portadores de un órgano proveniente de un animal, además de las restricciones sexuales y sociales que impone el X-Tx. En efecto, el modelo de consentimiento informado para el receptor de un corazón de cerdo incluye serias limitaciones a sus relaciones sexuales –que, en el caso de Maryland, debían ser informadas a sus médicos- así como salidas y reuniones sociales, todo en prevención del riesgo de una transmisión de alguna zoonosis. Por tanto, acceder a un X-Tx tendría una carga contractual a tiempo indefinido, y de la que no podría desligarse –caso del X-TxC- o hacerlo con un riesgo –X-Tx renal-. Desde un punto de vista deontológico, podría plantearse el debate sobre los derechos de los animales, considerados como similares a los humanos por algunos grupos - People for the Ethical Treatment of Animals (PETA )- , y en algunos países. Consecuentemente, el utilitarismo que lleva al beneficio de un humano mediante el sacrificio animal estaría sujeto al dilema de un fin justifi- cando todos los medios, pues es evidente que los cerdos transgénicos están sujetos al aislamiento, monitorización y demás controles, asociados a su peculiariedad. Todo ello, sin contar con los posibles efectos adversos que pudieran probarse debidos a su alteración génica. También existen conflictos religiosos, ya que las religiones islámica y judía prohiben la carne de cerdo, consid- erada haram/ kosher, aunque contemplan alguna excepción cuando se trata de salvar una vida humana 17 . Para los cristianos, el X-Tx podría ser considerado como una ayuda al necesitado, ya que Jesús predicó la rehabilitación física, espiritual y social del individuo apartado por su condición, de cualquier tipo. Confesiones religiosas, tales como los católicos, metodistas, evangélicos y luteranos, aceptan sin problema el uso de alo- y xeno-injertos, mientras que los testigos de Jehová y Santos de la iglesia de Jesucristo de los Ultimos Días permiten una decisión a nivel individual 18 . Varias preguntas necesitarán respuestas antes de que un programa clínico de X-TxC tenga éxito. 1) Qué tipo de candidatos son idóneos para un X-TxC? Los pacientes de grupos A y 0, los más frecuentes en España, tienen una perspectiva de espera prolon- gada, especialmente si su situación es estable. Con una mortalidad en lista de espera en torno a 8-10% y el riesgo de ser excluidos más adelante por co-morbilidades subyacentes, podrían considerar la alternativa del X-Tx antes de su deterioro clínico si no son orientados a una asistencia ventricular permanente. 2) Cuáles son exactamente las modifi- caciones génicas a efectuar en el cerdo para utilizar el corazón como injerto humano? Descritos los genes que expresan los azúcares ( vide supra ) responsables del rechazo precoz, parece que las inserciones de genes humanos de expresión vascular, TBM y EPCR, más los relativos al C’ –CD46/ CD55- y antiinflam- atorio y activador de macrófagos –HO-1 y CD47, respectivamente- serían suficientes para lograr la supervivencia a medio plazo. 3) Cuál será el régimen de inmunosupresión y seguimiento adecuados? Por lo visto en el caso de Maryland, la anulación de CD49/ CD154 parece el camino a seguir, y el calendario de biopsias, similar al del TxC convencional. 4) Cómo se hará la prevención de infecciones? El propio genoma del cerdo contiene los PERV, no completa- mente anulados a pesar del aislamiento y vigilancia exhaustivos. Otros patógenos más frecuentes han sido retirados antes de la extracción cardiaca. 2.  BIOIMPRESIÓN CARDIACA 2.1. Ingeniería celular con soporte estructural Un corazón humano posee alrededor de 6 billones de células, de las que un tercio corresponden a cardiomiocitos, y el resto, a células endoteliales, fibroblastos y tejido de conducción, como las fibras de Purkinje. Existe, además, una trama de soporte formada por vasos, tejido muscular liso y estruc- turas nerviosas, y todo ello embebido en una matriz extracelular-ECM- consistente en polisacáridos, proteoglicanos y azúcares de alta complejidad, englobando una red de proteínas en forma de fibras de colágeno y elastina. Gracias a este andamiaje estructural, puede el corazón realizar y coordinar su actividad eléctrica y mecánica.