Anales de la RANM

12 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O II SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2023;140(02).supl01: 12 - 34 alterados en ratones transgénicos modelo de la EA (línea transgénica APP/PSEN1). La reconstrucción 3D del circuito de OXT en animales envejecidos demuestra una disminución del número de células de OXT en núcleos hipotalámicos específicos, encontrándose los cambios más significativos en animales hembra. Nuestros estudios contribuyen nueva información básica para comprender como el envejecimiento afecta a los circuitos neuronales implicados en el comportamiento social, lo que supone un primer paso para el desarrollo de nuevas terapias para paliar los efectos de los trastornos sociales en la población geriátrica. COMBINACIÓN DE DIANAS TERAPÉUTICAS BASADO EN REDES PATOLÓGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Rafael León 1 1. Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Inves- tigaciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain. Parkinson's disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease. Currently, there are only symptomatic treatments available that do not stop the progression of the disease, highlighting the need of innovative therapies. Selective loss of dopaminergic neurons, along with the presence of α-synuclein protein deposits, are considered main events in PD. The development of this neuropathology arises from the complex interaction between different altered molecular pathways such as protein homeostasis, mitochon- drial function, oxidative stress, calcium homeos- tasis, axonal transport and neuroinflammation, among others. Therefore, the wide spectrum of physiological functions regulated by transcription factor Nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (NRF2) makes it a promising target for the develo- pment of new treatments for complex multifacto- rial diseases as PD. NRF2 is involved in the control of several cytoprotective genes related, among other processes, to oxidative stress, inflammation and protein homeostasis, which are altered in PD. Considering these precedents, we have designed a novel family of NRF2 inducers with complemen- tary activities. These compounds are designed to include monoamine oxidase B (MAO-B) enzyme selective inhibition, also involved in the control of oxidative stress. We performed an optimization program in several stages, including a virtual screening approach, to improve the potency and drug-like proper- ties of the novel compounds. Novel N -(1 H -indol- 5-yl)cinnamamide derivatives exhibited an overall improved pharmacological profile, with increased NRF2 induction potency, MAO-B selectivity. They also demonstrated enhanced neuroprotec- tive capacity, with decreased cellular toxicity, maintaining the complementary antioxidant and anti-inflammatory properties observed with the former compounds. Additionally, N -(1 H -indol- 5-yl)cinnamamide family hit compound was able to reduce α-synuclein levels in dopaminergic cells stably overexpressing this protein, showing a signifi- cant activation of proteasomal degradation and macroautophagy lysosomal pathways. In summary, we have developed new series of multitarget melatonin derivatives. We were able to optimize the pharmacological profile of the novel compounds as part of a multi-stage medicinal chemistry program to finally obtain a promising hit compound for the treatment of PD. Acknowledgments: We thank Ministerio de Ciencia e Innovación (AEI Ref: PID2021-123481OB-100) and Comunidad de Madrid y Fondos estructurales de la UE (Ref: P2022/ BDM-7230). ESTUDIO DEL DESARROLLO DE LAS CONEXIONES CERE- BELOSAS EFERENTES EN EL RATÓN Juan Antonio Moreno Bravo 1 1. Instituto de Neurociencias de Alicante, Universidad Miguel Hernández-Consejo Superior de Investigaciones Científicas (UMH-CSIC), Sant Joan d'Alacant, España El cerebelo desempeña un papel importante no solo en las funciones motoras, sino también en los procesos cognitivos y emocionales. Se ha demostrado que la disfunción cerebelosa está implicada en una amplia variedad de trastornos del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista. Se considera que su participación en estos procesos fisiopatológicos complejos se debe a sus conexiones con otras áreas del cerebro, como la corteza cerebral. Por lo tanto, comprender cómo se establecen sus conexiones con otras áreas del cerebro es esencial para identificar las causas subyacentes de estas patologías. Aunque el cerebelo ha sido objeto de estudio durante muchos años, todavía no se conoce en detalle cómo se establecen y se desarrollan sus conexiones con otras estructuras cerebrales. Las proyecciones cerebelosas a larga distancia son especialmente difíciles de estudiar debido a su complejidad y la falta de herramientas adecuadas para su análisis. Utilizando el ratón como modelo, hemos empleado diferentes estrategias para mapear los circuitos cerebelosos a larga distancia durante el desarrollo temprano. Nuestros resultados ofrecen una nueva visión sobre el intrincado desarrollo de la conecti- vidad cerebelosa durante las etapas embrionarias y postnatales tempranas. Además, proporcionamos un análisis detallado de las interacciones cerebe- losas con importantes regiones como el tálamo, una estructura cerebral clave que actúa como vía de conexión entre el cerebelo y otras áreas cerebrales.