Anales de la RANM

13 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O II SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2023;140(02).supl01: 13 - 34 En conclusión, nuestros resultados pueden guiar futuras investigaciones para comprender el impacto del cerebelo en las redes cerebrales inmaduras durante el desarrollo y arrojar luz sobre la fisiopatología de los trastornos asociados dicha estructura. REGULACIÓN DEL INFLAMASOMA EN SÍNDROMES AUTO- INFLAMATORIOS Cristina Molina López 1 , Pablo Pelegrín 1,2 1. Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), Murcia 2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad de Murcia, Murcia Los Síndromes Periódicos Asociados a la Criopi- rina (CAPS) son un conjunto de afecciones autoinflamatorias consecuencia de variantes monoalélicas en el gen NLRP3 que exacerban la producción de IL-1beta. Los síndromes CAPS engloban tres fenotipos clínicos diferentes de gravedad creciente: el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS) como forma más leve, el síndrome de Muckle-Wells (MWS) como fenotipo intermedio, y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal/ síndrome neurológico cutáneo articular infantil crónico (NOMID/CINCA) como fenotipo más grave. Por lo general, estos fenotipos comienzan de forma temprana en la vida y se caracterizan por episodios recurrentes con fiebre, erupción cutánea similar a la urticaria, conjuntivitis e inflamación articular. Las variantes en el gen NLRP3 asociadas a los síndromes CAPS son de ganancia de función, pero su mecanismo sobre la activación del inflam- masoma aún no se conoce bien. Las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS se consideran hipersen- sibles, induciendo un inflamasoma tras el cebado celular, pero los pacientes con CAPS y los modelos animales de esta enfermedad presentan brotes inflamatorios en ausencia de desencade- nantes externos. En este trabajo, se utilizaron muestras de sangre de pacientes CAPS y macrófagos modificados genéticamente que expresaban diferentes variantes de NLRP3 asociadas a CAPS para evaluar la función de NLRP3 disociada del cebado celular. Empleando estas herramientas hemos descubierto que las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS dan lugar constitutivamente a inflamasomas activos, que inducen una escisión basal de gasdermina D, liberación de IL-18 y piroptosis. Este inflama- soma NLRP3 constitutivamente activo se puede bloquear por el inhibidor MCC950 y depende del nivel de expresión de NLRP3, siendo regulado además por la deubiquitinación. También hemos descrito que la activación del factor de trascripción NF-kB con lipopolisa- cárido u otras moléculas endógenas derivadas del huésped (palmitato, S100A9 o IL-6) modula al alza la activación del inflamasoma NLRP3 asociado a síndromes CAPS y amplia el repertorio de moléculas secretadas por los macrófagos, identificando nuevas proteínas implicadas en la patogénesis CAPS. Además, los inflamasomas NLRP3 con variantes asociadas a síndromes CAPS afectaron al inmunometabolismo de las células mieloide, bloqueando la glucólisis. Estos resultados demuestran que las variantes de NLRP3 asociadas a CAPS forman un inflamasoma consti- tutivamente activo que induce piroptosis basal y liberación de IL-18 sin cebado celular, sugiriendo un mecanismo independiente del cebado para el inicio de los brotes de CAPS caracterizado además por una profunda afectación en el metabolismo de la célula. BÚSQUEDA DE NUEVOS FACTORES NEFROPROTECTORES María Dolores Sánchez Niño 1 1. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Dpto. Farmacología, UAM, Madrid Growth differentiation factor-15 (GDF15) is a member of the GDF subfamily with potential kidney protective functions. Here, we explored the impact of GDF15 on the expression of the kidney protec- tive factor Klotho in models of acute kidney injury and kidney fibrosis in mice. GDF15 was the most upregulated GDF family gene in experimental toxic acute kidney injury and in kidney fibrosis transcriptomics. GDF15 function was explored in toxic acute kidney injury in genetically modified mice and following treatment with GDF15. Gdf15-deficient mice developed more severe toxic acute kidney injury (folic acid or cisplatin) while GDF15 overexpression or GDF15 administra- tion were protective. Kidney expression of Klotho was more severely depressed in Gdf15-deficient mice and was preserved by GDF15 overexpres- sion or GDF15 treatment. Moreover, increased plasma calcitriol levels inversely correlated with kidney Klotho across models with diverse levels of GDF15 availability. Kidney fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction was more severe in Gdf15-deficient mice while GDF15 overex- pression decreased kidney injury and preserved Klotho expression. GDF15 increased Klotho expression in vivo in healthy mice, in cultured tubular cells, and prevented Klotho downregula- tion by inflammatory factors in tubular cells by preventing transcription factor NF-ĸB activation. Thus, spontaneous increased kidney expression of endogenous GDF15 is not enough to prevent kidney injury, but further increments in GDF15 are kidney protecting and preserve expression of the kidney protective factor Klotho within the kidney in acute and chronic settings.