Anales de la RANM

16 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O II SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2023;140(02).supl01: 16 - 34 diabetes, la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática no alcohólica. La activación de la vía de p38 en células mieloides tiene un papel fundamental en la inflamación, por lo que nos propusimos investigar el efecto terapéutico del silenciamiento de esta vía de señalización en un modelo de obesidad inducida por dieta alta en grasa en ratón. Sin embrago, la falta de activación de la vía de p38 en células mieloides dio lugar a un peor fenotipo de obesidad y a una esteatosis hepática más severa en ratón. Observamos un aumento en la producción de IL12 por macrófagos hepáticos, tanto residentes como infiltrados, y como consecuencia un bloqueo en la producción de la hepatokina FGF21. La reducción de los niveles de FGF21 circulantes se tradujo en una baja actividad termogénica por la grasa parda, y por tanto en una disminución del gasto energético. Además, en biopsias hepáticas humanas encontramos una correlación positiva de los niveles de IL12 con un mayor daño hepático, indicando la relevancia de nuestros resultados en clínica. Nuestros hallazgos sugieren que p38 mieloide tiene un papel dual en inflamación y que los fármacos frente a IL12 podrían mejorar la regulación homeostática del balance energético en respuesta al estrés metabólico. LEC TURA Y ELIMINACIÓN DEL ANÁLOGO DE FOSFONIO DE LA TRIMETILLISINA POR PROTEÍNAS EPIGENÉTICAS Jordi Poater 1 1. Departament de Química Inorgànica i Orgànica & IQTCUB, Universitat de Barcelona, Martí i Franquès 1-11, 08028 Barcelona, Spain; ICREA, Passeig Lluís Companys 23, 08010 Barcelona, Spain La N ε -metilación de los residuos de lisina en las histonas juega un papel esencial en la regulación de la transcripción eucariótica. La mayor marca de metilación, N ε -trimetillisina, es reconocida especí- ficamente por los dominios "lectores" de unión de N ε -trimetillisina, y sufre desmetilación, catalizada por oxigenasas JmjC dependientes de 2-oxogluta- rato. En este trabajo, presentamos estudios sobre el reconocimiento del análogo de N ε -trimetillisina cargado positivamente más cercano, es decir, su derivado de trimetilfosfonio (K P me 3 ), por las proteínas de unión a histonas N ε -trimetillisina y las N ε -trimetillisina desmetilasas. Los estudios calorimétricos y computacionales con proteínas de unión a histonas revelan que H3K P 4me 3 se une más estrechamente que el sustrato H3K4me 3 natural, aunque las diferencias relativas en la afinidad de unión varían. Los estudios con desmetilasas JmjC muestran que algunas, pero no todas, pueden aceptar el análogo de fosfonio de sus sustratos naturales y que la selectividad del estado de metila- ción se puede cambiar mediante la sustitución de nitrógeno por fósforo. Los resultados combinados revelan que cambios muy sutiles, como la sustitución de nitrógeno por fósforo, puede afectar sustancialmente las interac- ciones entre el ligando y los dominios lectores/ desmetilasas, conocimiento que esperamos inspire el desarrollo de moléculas pequeñas altamente selectivas que modulan su actividad (parte del trabajo previamente publicado en Communications Chemistry 2022, 5:27). DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS ANTITUMORALES Alberto Ocaña 1 1. Hospital Clínico San Carlos, Madrid. A pesar de los avances realizados durante los últimos años con la incorporación de distintas estrate- gias terapéuticas en nuestra cartera de servicios, la mayoría de los tumores se hacen resistentes a estos compuestos e, incluso algunos, presentan resistencia primaria. Asumiendo que nuestro compuesto actúa sobre su diana con una especificidad y unión adecuada, los mecanismos que podemos encontrarnos pueden ser producidos, o bien por mecanismos de resistencia primaria o bien secundaria, es decir, asociados a la generación de vías de escape ante una acción inhibi- toria concreta mantenida en el tiempo. Los mecanismos de resistencia primaria se asocian a la presencia de alteraciones genómicas que evitan que un determinado compuesto sea activo, bien por la presencia de mecanismos de señalización compen- satorios, o por defectos en la propia vía sobre la que actúa el compuesto. Por ejemplo, la falta de actividad del anticuerpo cetuximab si hay mutaciones en el gen K-RAS en cáncer de colon, o la falta de acción de anticuerpos anti CD19 si disminuye la presencia del receptor diana. En relación con los mecanismos de resistencia secundarios, que son aquellos que genera la célula tras una exposición continua al fármaco, los mecanismos vendrán determinados por la presencia de alteraciones moleculares que pretenden mantener la vía activada. Por ejemplo, mutaciones secunda- rias en la proteína diana lo que hace que un determi- nado compuesto no tenga efecto, mutaciones en proteínas por debajo de la vía de acción, o activa- ción de vías de señalización alternativas. Por ejemplo, mutaciones secundarias de EGFR en cáncer de pulmón o mutaciones de PI3KCA en compuestos que actúan sobre HER2, o activación de vías complemen- tarias como ErK1/Erk2. Además, hay que considerar mecanismos asociados con la estructura tumoral como la incapacidad que tienen las moléculas grandes como los anticuerpos, o anticuerpos conjugados, en penetrar en zonas tumorales poco vascularizadas. En relación con la inmunoterapia, el principal mecanismo de resistencia primario viene determi- nado por la falta intrínseca de estimulación del sistema inmune en tumores no inmunogénicos, con falta de liberación de antígenos por escasa inestabi-