Anales de la RANM

271 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS: PERSPECTIVA ACADÉMICA Velázquez-Campoy A An RANM. 2023;140(03): 270 - 276 En primer lugar, la industria farmacéutica ha reducido paulatinamente su atención a la búsqueda de nuevos fármacos basados en moléculas pequeñas para centrarse en el desarrollo de fármacos biológicos (1). Hasta muy recientemente, el arsenal terapéutico ha estado dominado por los fármacos de moléculas pequeñas. Los avances recientes en biotecnología han permitido la fabricación de productos biológicos terapéuticos (o biofarma- céuticos) con propiedades novedosas y ventajas considerables respecto a las moléculas pequeñas: vacunas, factores de crecimiento e inmunomodu- ladores, así como productos derivados de la sangre y el plasma humanos. El auge de los productos biológicos en los últimos años ha sido impresio- nante. En 2022 siete de los diez fármacos más vendidos eran biológicos (2). Si bien la definición de molécula pequeña es muy clara, la definición de biológico es mucho más laxa; en general, un biológico es cualquier producto farmacéutico fabricado, extraído sintéti- camente o semisintéticamente a partir de fuentes biológicas. El ámbito de los productos biológicos es muy variado, desde las proteínas recombinantes (ej. péptidos, anticuerpos, enzimas, interleucinas) hasta ácidos nucleicos (ej. RNAi, terapia génica, edición génica), componentes sanguíneos, y terapias celulares y tisulares (ej. terapia con células CAR-T, trasplantes alogénicos). Las moléculas pequeñas y los biológicos difieren sustancial- mente en sus propiedades fisicoquímicas, que determinan su mecanismo de acción, farmacodi- námica y farmacocinética, y gobiernan también su seguridad y eficacia, e incluso condicionan su elaboración y estándares de calidad. Los fármacos basados en moléculas pequeñas son compuestos químicos relativamente sencillos que pueden fabricarse mediante síntesis química, y tienen una masa molecular inferior a 1 kDa. Pueden administrarse por diversas vías, incluida la oral, siendo su biodisponibilidad oral la ventaja más obvia sobre los biológicos. Los biológicos suelen requerir vías de administración sistémicas, que añade cierta complicación en su formulación y administración. Las moléculas pequeñas tienen mayor potencial de inducir efectos secundarios no deseados en mayor medida debido a su, en general, menor especificidad que los biológicos. Aun así, los biológicos no están exentos de riesgos importantes (ej. inmunogenicidad). También existen diferencias importantes entre moléculas pequeñas y biológicos relacionadas con propiedades ADME: debido a las diferentes propiedades físico-químicas, las diferentes vías de administración, y los procesos que sufren en el organismo, los biológicos presentan generalmente una semivida más larga, un volumen de distribución más limitado y un tiempo más largo para alcanzar la concentración máxima. Por otro lado, las interacciones fármaco-fármaco son menos frecuentes en el caso de los biológicos gracias a su mayor especificidad. Y, en cuanto a la manufac- tura de los biológicos, las medidas de control de calidad suelen ser incluso más rigurosas que en moléculas pequeñas, debido a una mayor variabi- lidad biológica, química y de producción. Los tratamientos basados en moléculas pequeñas suelen ser mucho menos costosos y más accesi- bles que los tratamientos basados en biológicos, ya que la manufactura, el control de calidad, el sistema de administración y la vigilancia farmacológica son mucho más sencillos y requieren menos recursos. Es urgente una reasig- nación de prioridades para que más pacientes puedan disfrutar de los beneficios que aportan los medicamentos de última generación, muchos de ellos de origen biológico, pero extremada- mente caros. El éxito real en el descubrimiento y desarrollo de fármacos debe medirse no sólo por la magnitud de los avances científicos, sino también por el nivel de accesibilidad para los pacientes. En segundo lugar, el interés de la industria farmacéu- tica está claramente sesgado hacia determinadas enfermedades que afectan predominantemente a los países desarrollados y que, por tanto, proporcionan un mercado óptimo para su producción: enferme- dades cardiovasculares, enfermedades neuroló- gicas, cáncer, dolor (3). Por otro lado, las empresas farmacéuticas son reacias a invertir en I+D sobre enfermedades raras y enfermedades que afectan principalmente a los países de ingresos bajo y mediano, principalmente enfermedades infecciosas como la malaria, el SIDA y la tuberculosis, que socavan y reducen gradualmente las perspectivas de futuro de muchos países, de modo que los escasos esfuerzos para abordar dichas enfermedades están sufragados por instituciones gubernamentales y entidades filantrópicas (4). Además, la externalización de servicios y recursos por parte de la industria farmacéutica ha aumentado en un escenario de gran incerti- dumbre y volatilidad económica, implementando reducciones de costes, globalización, desarrollo acelerado de fármacos, modelos empresariales innovadores, y avances tecnológicos. El descubri- miento y el desarrollo de nuevos fármacos tienen un alto riesgo y un elevado coste. De cada 10.000 nuevas entidades moleculares que se preparan, sólo 1 llega al mercado (representando el 10% de los candidatos que se evalúan finalmente en ensayos clínicos), y el proceso suele durar más de 10 años. Muy pocos medicamentos comercia- lizados llegan a recuperar la importante inversión en I+D+i necesaria para llevarlos a los pacientes que puede superar los 800 millones de dólares. El coste de desarrollo y la alta tasa de abandono de candidatos aumenta progresivamente debido a un procedimiento que aplica filtros cada vez más restrictivos para garantizar la seguridad sanitaria y evitar problemas a medio y largo plazo. En este contexto, la proporción del gasto dedicado a la externalización ha aumentado en los últimos años, sobre todo en la fase explora- toria del descubrimiento de fármacos, destacando la creciente tendencia a recurrir a soluciones de investigación externas en una fase temprana del proceso de descubrimiento de fármacos a través de un enfoque práctico que consiste en identificar servicios y tecnologías especializados y puntuales buscando abordajes y perspectivas innovadoras.