Anales de la RANM

272 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS: PERSPECTIVA ACADÉMICA Velázquez-Campoy A An RANM. 2023;140(03): 270 - 276 De estas consideraciones previas se puede concluir que existe una gran oportunidad para que los laboratorios académicos, con menos recursos humanos, materiales y económicos, pero con una experiencia, conocimiento, desarrollo cientí- fico y tecnológico de alto nivel, jueguen un papel relevante en las etapas tempranas de descubri- miento de nuevos fármacos. En este trabajo se describen algunos de los programas, llevados a cabo por un grupo de investigación académico en colaboración con otros equipos para la identificación de compuestos químicos bioactivos con capacidad para modular la conformación y la función de proteínas diana implicadas en ciertas enfermedades y que, por tanto, constituyen puntos de partida para el desarrollo de novedosas estrategias terapéuticas basadas en moléculas pequeñas. CONSIDERACIONES IMPORTANTES PARA AFRONTAR EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS La primera decisión en un proyecto de descubri- miento de fármacos concierne a la selección de la necesidad médica no cubierta: una enfermedad frente a la que se quieren desarrollar agentes terapéuticos que reviertan la condición patoló- gica. Dicha enfermedad puede tener interés por diferentes causas, como se ha mencionado anteriormente. Y una vez seleccionada esa enfermedad, se debe seleccionar una diana (lugar o elemento de un organismo donde o sobre el que un fármaco ejerce su acción y produce una respuesta celular) apropiada: que esté implicada en el proceso patológico, que sea “ tratable ” (es decir, manejable, manipulable) y que sea “ druggable ” (capaz de interaccionar con y responder a fármacos). Las dianas de fármacos más frecuentes son proteínas, ya que son elementos ubicuos y realizan funciones esenciales para el buen funcionamiento de un organismo (transporte, catálisis, movimiento, regulación y señaliza- ción, etc.). Mutaciones que alteran la estructura y la función de una proteína pueden dar lugar a problemas de actividad, localización, degrada- ción, agregación, etc. que se manifiestan como una desregulación o funcionamiento anormal conducente a un estado patológico. La selección de una diana adecuada es crucial y determinante para el éxito del proyecto, pudiendo ser un proceso muy complejo y difícil en enfermedades poligénicas, aunque muchas enfermedades son monogénicas. Las enfermedades se pueden clasificar grosso modo en enfermedades genéticas (hereditarias o congénitas) que están asociadas a una ganancia de función (ej. proteína constitutivamente activa o proteína que agrega formando ensamblados tóxicos) o a una pérdida de función (ej. proteína constitutivamente inactiva o que se degrada de forma muy temprana), y enfermedades invasivas causadas por la infección de un microorganismo patógeno (virus, bacteria o parásito) o la intoxica- ción o envenenamiento por una sustancia nociva. Aparte de otros enfoques alternativos, un abordaje terapéutico común a todos estos casos consiste en una molécula pequeña (fármaco) que interacciona con una molécula diana implicada en la enfermedad y que modifica la estructura o función de dicha diana iniciando una respuesta conducente a revertir la situación patológica. Así, una molécula pequeña puede unirse a una proteína endógena asociada con una enfermedad en un sitio de interacción especí- fico y actuar como inhibidor o como rescatador de función, o puede unirse a una proteína exógena propia de un microorganismo patógeno y actuar como inhibidor, bloqueando una ruta clave del patógeno y causándole una “enfermedad” y provocando una pérdida de viabilidad. El proceso de descubrimiento de fármacos se puede dividir en etapas elementales: 1. Selección de la diana farmacológica. La diana debe estar validada y debe ser esencial para el proceso patológico. 2. Caracterización biofísica de la molécula diana. El descubrimiento de fármacos se ve benefi- ciado si se dispone de información relevante sobre la estructura y el comportamiento de la molécula diana (ej. paisaje conforma- cional y funcional, mecanismos de regulación, biomoléculas interaccionantes). 3. Selección de ligandos que interaccionan con la molécula diana. Esto se puede realizar computacionalmente o experimentalmente, empleando colecciones de compuestos (quimiotecas) de diferente tamaño y con diferente diversidad química. Se pueden realizar cribados experimentales molecu- lares con dianas purificadas in vitro, o cribados fenotípicos con sistemas celulares u organismos. En el caso de dianas proteicas el objetivo es diseñar un ensayo rápido y sencillo que proporcione una respuesta simple (¿hay interacción?) empleando técnicas que propor- cionan información sobre tamaño molecular, conformación estructural y función, y permita descartar una gran cantidad de compuestos químicos, basado en una propiedad específica de una molécula diana particular (ej. inhibi- ción de una actividad proteasa o una actividad quinasa) o en una propiedad general de las proteínas (ej. efecto estabilizador frente a la desnaturalización térmica en una proteína inducido por la interacción con un ligando o aumento de tamaño molecular aparente debido a agregación molecular). 4. Evaluación de candidatos seleccionados. Ensayos adicionales proporcionan informa- ción valiosa sobre la interacción directa de las moléculas seleccionadas con la diana ( target engagement ) y se determinan parámetros de interacción (afinidad, selectividad) y toxicidad en ensayos in vitro e in cellulo, además de obtener información relevante sobre el