Anales de la RANM

273 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS: PERSPECTIVA ACADÉMICA Velázquez-Campoy A An RANM. 2023;140(03): 270 - 276 mecanismo de acción del potencial fármaco. La evaluación de posibles efectos secundarios o tóxicos es crucial para abandonar rápida- mente candidatos no idóneos, evitando un coste posterior adicional considerable. 5. Optimización de candidatos. Mediante un procedimiento en el que, partiendo de derivados funcionales de los candidatos seleccionados, se repiten los pasos 4 y 5 de forma iterativa, se obtienen moléculas optimizadas según un criterio múltiple (afinidad, selectividad, toxicidad, solubilidad, etc.) sin olvidar que el mejor fármaco es el que presenta buenas características físicas, químicas y biológicas de forma conjunta, sin necesidad de destacar en una sola de ellas. Los ensayos clínicos se iniciarán con el candidato óptimo. LAS PROTEÍNAS INTRÍNSECAMENTE DESORDENADAS COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS Ya se ha mencionado que las proteínas constituyen una clase muy importante de moléculas diana. Las proteínas son polímeros lineales de aminoácidos (veinte, o veintitrés según se considere, aminoácidos proteinogénicos, que posteriormente pueden ser modificados postraduccionalmente). En general, de forma espontánea adoptan una estructura tridimen- sional o conformación bien definida y ordenada en condiciones “nativas”, es decir, condiciones fisioló- gicas normales, denominado estado nativo y que es requerido para que la proteína sea funcionalmente activa. Según observó Anfinsen (5), en un contexto dado (es decir, según las condiciones ambientales), la secuencia de la proteína (estructura primaria) determina la conformación de la macromolé- cula. El estado nativo, estructurado y plegado, es el predominante y corresponde a un mínimo energé- tico que está determinado por la secuencia (estruc- tura primaria) de cada proteína y condiciones ambientales nativas, mientras que debido a altera- ciones en las condiciones ambientales (temperatura, pH, fuerza iónica, presencia de otras biomoléculas) la proteína puede adoptar otros estados alterna- tivos que pueden ser relevantes (fisiológicamente o patológicamente) por sus características estructu- rales y funcionales. Estas afirmaciones anteriores deben ser matizadas, ya que, si bien es verdad que gran parte de las proteínas se comportan de esta manera, también es verdad que un gran porcentaje de proteínas no se pliegan de forma espontánea, sino que necesitan la ayuda de las llamadas “chaperonas proteicas”, proteínas que evitan la agregación de proteínas en episodios de estrés celular o ayudan al plegamiento de proteínas. Asimismo, es importante destacar que hay muchas proteínas que, siendo funcionalmente activas, no presentan un estado nativo estructu- rado y bien plegado, sino que adoptan una multitud de conformaciones interconvertibles de forma muy dinámica. Estas proteínas se denominan “proteínas intrínsecamente desordenadas”, de modo que pueden estar completamente desordenadas (IDP) o contener una región o dominio estructural intrínse- camente desordenado (IDR). Las IDPs no adoptan una estructura ordenada porque su secuencia y el contexto usual (disolvente, iones…) no son suficientes para que tenga lugar el proceso de plegamiento. Es la interacción con alguna biomolé- cula adicional la que aporta el contexto adicional apropiado para que muchas IDPs se plieguen al menos parcialmente ( folding-by-binding ), aunque algunas permanecen desordenadas incluso al interaccionar con otras biomoléculas. El estudio de las IDPs supone un desafío, ya que son proteínas con una gran flexibilidad y plasti- cidad estructural, tienen la capacidad para interac- cionar con muchas otras biomoléculas con baja afinidad y elevada especificidad a través de interac- ciones transitorias y dinámicas, de modo que suelen ser multifuncionales, y exhiben un comportamiento muy dinámico y muy dependiente de las condiciones fisiológicas o patológicas, estando implicadas en la transducción de señales en redes de interacción intracelulares y actuando como nodos de interacción centrales en dichas redes. Debido a estas caracte- rísticas, muchas IDPs han sido consideradas como dianas farmacológicas relevantes, pero, debido a las mencionadas características, durante mucho tiempo se consideró que las IDPs eran dianas con poco potencial práctico terapéutico (6). PROTEÍNAS DIANA DEPENDIENTES DE ZINC: HEPATITIS C E INFLAMACIÓN Y CÁNCER COLORRECTAL El primer proyecto de descubrimiento de fármacos de nuestro grupo, que se inició cuando me incorporé en 2003 al Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza, tras regresar de mi estancia posdoc- toral en el Departamento de Biología de The Johns Hopkins University (Baltimore, USA), se centró en la identificación de fármacos para la hepatitis C. En ese momento, aún no había fármacos eficaces frente a esta enfermedad, cuyo tratamiento (básica- mente, ribavirina e interferón) causaba graves efectos secundarios en los pacientes. Aprovechando mi experiencia con la proteasa aspártica del virus VIH-1, decidimos seleccionar la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C como diana farmacológica. Esta proteasa de serina es en realidad un dominio de la proteína NS3 (proteína no estructural 3) del virus y es responsable del procesamiento de la polipro- teína viral que se expresa en células infectadas para producir las proteínas virales individuales necesa- rias para que el ciclo viral avance y se formen partículas víricas infecciosas (7). Un aspecto muy interesante, y con importantes consecuencias para el proyecto, de esta proteína es el hecho de que, además del cofactor viral NS4A (proteína viral accesoria que activa a la proteasa NS3), la proteasa NS3 necesita un átomo de zinc como cofactor adicional (8). Como es una proteína intracelular, no presenta enlaces