Anales de la RANM

295 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 REVISITANDO EL BINOMIO DAPTOMICINA Y ENTEROCOCOS Fernández-Alonso JA, et al. An RANM. 2023;140(03): 284 - 297 DISCUSIÓN Aunque DAP ha sido una incorporación útil al repertorio de antibióticos a usar, según su uso clínico avanza, los informes de resistencias entre los enterococos son más habituales. Por eso comprender mejor la biología de la adaptación a DAP es crucial para conservar su utilidad médica. En este trabajo se resalta como la CMI a DAP entre los aislamientos clínicos de E. faecium ha aumentado con el paso de los años en nuestro medio. Son muchos los genes y mecanismos descritos que han sido relacionados con la aparición de resistencia a DAP (tabla 1) y que pueden ser los responsa- bles del aumento de esta CMI. De forma resumida estos incluyen las alteraciones de los sistemas de control del estrés en la membrana celular y sistemas del control de homeostasis, con su base en genes que se encuentran dentro de los sistemas LiaFSR y YycFGHIJ, así como genes relacionados con la concentración y el metabo- lismo de fosfolípidos en la membrana, la CLs y la GdpD. Las mutaciones más comunes son las de LiaR W73C, LiaS T120A, LiaF del177 y CLs H215R y R218Q. Aun así, no hay que olvidar la implicación de otros genes, como EzrAo Aad, así como la proteína hipotética de membrana o el gen de la hidrolasa de la familia HD (28). Serán necesario estudios posteriores para conocer que está pasando en nuestros aislados, que hemos analizado, con CMI incrementada a DAP, aunque sí podemos comprender a qué se puede deber. En E. faecium, demostramos que a medida que el consumo de DAP ha aumentado, el porcentaje de aislados con CMI<4 mg/L en nuestro medio ha disminuido, como se ve en la figura 1, esto implica que a mayor consumo de DAP en nuestro medio mayor es el riesgo de que las posibles infecciones por E. faecium tengan potencial resistencia a este antibiótico. En el caso de E. faecalis, no hay informa- ción suficiente para demostrar que exista, con valor estadísticamente significativo, un aumento de los aislados con CMI > 4 mg/L a DAP. Habiendo demostrado un aumento de la CMI a DAP en E. faecium en nuestro medio, y teniendo en cuenta que de por sí ya suelen ser resistentes a ciprofloxa- cino, estreptomicina y tetraciclina, se deberían hacer estudios microbiológicos más detallados de cada aislamiento, para evitar seguir incremen- tado las tasas de resistencias por el uso incorrecto de los tratamientos empíricos. En esta resistencia múltiple en los E. faecium la no susceptibilidad a DAP puede haber influido en la resistencia a otros antibióticos o se puede simultanear otros mecanismos de resistencia independientes. En cualquiera de los casos supone un aumento global de las resistencias. Por encima de los valores de CMI a DAP y su categorización clínica, están los datos farmacociné- ticos, dónde el valor de PK/PD y la dosis terapéu- tica deben adaptarse bien a la CMI, para conocer el valor de la ƒÁrea bajo la curva / CMI, marcador que debe ser superior a 27,4 para conseguir un efecto bactericida y buena supervivencia a los 30 días en la bacteriemia enterocócica (29), pero las dosis aprobadas por la EMA son de hasta 12 mg/ Kg/día (30) y con estas dosis sólo se consigue que este valor del marcador cuando la CMI es < 2 mg/L Por lo tanto, la mayor parte de nuestros E. faecium no serían destruidos con estas dosis. Sería necesario comprobar si es posible usar dosis más elevadas y cuáles son las concentraciones alcanza- bles con estas. Otro asunto importante es que la mayor parte de los laboratorios de microbiología sólo disponen de pruebas de microdilución automatizada que a veces aportan valores de CMI una dilución por encima de los reales, según se ha descrito (5). Una alternativa es el uso de pruebas de gradiente de difusión (E-test) que en nuestras manos no aporta suficiente sensibi- lidad para detectar valores de CMI > 4 mg/L. Esto se puede deber a la dificultad de DAP para difundir en el agar, como ocurre con vancomicina (9). Algunos autores recomiendan el uso de E-test en BHIA, ya que permite detectar los aislados con CMI elevada debido a mutaciones en el sistema liaFSR (31). Pero no se puede olvidar que este método no es un método estandarizado y, conceptualmente, no permite tomarlo como referencia para evaluar los resultados de otros métodos (como sí permite la microdilu- ción de referencia, perfectamente realizable para un estudio de investigación). Consecuentemente, no se dispone de un método fiable para detectar los aislados reales con CMI > 4 mg/L. Una limitación de nuestro trabajo es que para evaluar la relación entre la sensibilidad a DAP y a otros antimicrobianos, hubiera sido deseable estudiar la relación clonal de los aislados de Enterococcus (al menos de los no sensibles), pues podría haberse producido una expansión de uno o unos pocos clones que expliquen los resultados obtenidos. Otra limitación es el reducido número de artículos analizados, solo 14, lo que de alguna forma limita los resultados y conclusiones obtenidos. En cualquiera de los casos, en nuestro medio es cierto que se ha producido un aumento de la CMI a DAP con el paso de los años, que coincide con el aumento del consumo y con la pandemia por COVID durante los años 2020 y 2021. Consecuen- temente, se ha perdido la posibilidad de tratar con DAP las infecciones por aislados con CMI más bajas. No obstante, se sabe que DAP tiene similitud estructural con el grupo de moléculas producidas por el sistema inmunitario inespecí- fico de los mamíferos, conocido como “péptidos catiónicos antimicrobianos”, como la catelicidina humana LL-37 (5) y es posible que lo que estemos detectando es la respuesta de este microorganismo a este grupo de sustancias. En conclusión, en nuestro medio, a lo largo de los años, se ha producido un aumento de los aislados clínicos de E. faecium no susceptibles a DAP, que puede ser debido al aumento del consumo de este en el medio clínico, pero que siguen siendo sensibles a fosfomicina y gentamicina.