Anales de la RANM

83 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES CON DAÑO CEREBRAL IRREVERSIBLE Mayor Zaragoza F An RANM. 2024;141(01): 81 - 85 de los numerosos problemas sanitarios acuciantes a los que tenían que hacer frente, decidieron que se iniciara una primera etapa en la provincia de Granada. Confié, con cuánto acierto, estas tareas a la Dra. Magdalena Ugarte a quien se debe la puesta en práctica del plan en la Jefatura Provin- cial de Sanidad de Granada y, después, su amplia- ción a escala nacional: buena parte de la informa- ción que suministro en este apartado procede de la excelente recopilación que realizó la Dra. Ugarte con motivo de la concesión, en 1982, del Primer Premio Reina Sofía de Investigación en materia de prevención de la subnormalidad. En poco tiempo, acompañados de la “suerte de los audaces” detectamos un primer caso de fenilce- tonuria y se fue configurando el plan piloto, que orientó su implantación sucesiva en toda la geografía española y se inició la participación en las reuniones especializadas internacionales así como la investigación bioquímica y genética, para contribuir al conocimiento científico de un capítulo tan importante de la medicina preventiva. Se ha observado que la fenilalanina inhibe la tirosinahidroxilasa, el fenilpiruvato a la dopa-descarboxilasa y el producto de la conden- sación de la dopamina con el fenilpiruvato inhibe a los dopamina-beta-hidroxilasa derivados. Por otra parte, la fenilanina inhibe marcadamente el transporte de tirosina a través de la membrana presináptica, lo que puede constituir la causa más probable de la disminución de estas aminas en la fenilcetonuria. De modo similar, el triptófano se transforma en el cerebro en 5-hidroxitriptófano por la acción de la triptófano-hidroxilasa, produciendo por descarboxilación la monoamina neurotransmisora serotonina (5- hidroxitriptamina). Su transporte a través de la membrana, mediado por sodio, es igualmente inhibido por la fenilalanina. En el caso de la fenilcetonuria, estas alteraciones podrían contribuir a explicar los síntomas neuroló- gicos y de conducta, que en la mayoría de los casos son irreversibles. Sin embargo, en las hiperfenil- alaninemias malignas, como la tetrahidrobiopte- rina es también coenzima de la tirosina hidroxi- lasa y de la triptófano hidroxilasa, el déficit en el coenzima origina una disminución de las concen- traciones de dopamina y serotonina que persiste incluso cuando se somete al paciente a una ingesta con el contenido de fenilalanina muy reducido En 1998, Magdalena Ugarte y su equipo merecieron el Premio de la Real Academia de Farmacia por su trabajo “ Fenilcetonuria, 30 años de investiga- ción y de prevención ”. Después de casi un millón de muestras analizadas se han estudiado genotipos en más de 200 casos y se han identificado 67 mutaciones diferentes en el gen de la fenilalani- nahidroxilasa. Actualmente se conocen casi 400 mutaciones causantes de fenilcetonuria, muchas de ellas estudiadas así mismo a escala funcional. Como sucede en cualquier fenómeno social, medioambiental, clínico… es necesario aplicar el tratamiento a tiempo antes de que se produzca la alteración que se pretende evitar, particularmente cuando se trata de situaciones irreversibles. En varias ocasiones me he referido a la necesidad de actuar oportunamente para conseguir detener el proceso en etapas previas al punto de no retorno (ética del tiempo). En el caso de las metabolopatías de manifesta- ción postnatal -puesto que la madre ha suplido las deficiencias antes del nacimiento, el diagnóstico precoz, debe realizarse inmediatamente después del nacimiento. Cuando el daño irreversible se produce durante la gestación el mejor tratamiento preven- tivo es el consejo genético. Así, en las trisomía 21 o Síndrome de Down, se conoce el fuerte incremento de la incidencia a medida que aumenta la edad de la madre (alteración por no disyunción de las hebras del DNA del ovocito). Debemos añadir aquellas enfermedades de manifestación postnatal para las que no se conoce tratamiento hasta ahora: la hiperglicinemia no cetósica o encefalopatía gliciné- mica y algunas acidosis lácticas, por ejemplo. Sin embargo, existen otras enfermedades igualmente graves en las que el tratamiento consiste en la simple administración de ciertas vitaminas, como en las formas de acidemias propiónicas y metilma- lónica, en las que el defecto congénito no está en la proteína enzimática sino en aquellas que intervienen en la síntesis del coenzima, que puede suplementarse terapéuticamente. En cualquier caso, se trata de una proteínopatía. La precocidad del diagnóstico debe ser mayor lógicamente cuanto más rápida es la disfunción metabólica y su incidencia en el desarrollo. ¡Aprender a emprender! He contado con frecuencia que cuando llegué a Oxford en 1966, a trabajar en el laboratorio de bioquímica que dirigía el Premio Nobel Prof. Hans Krebs, me interesó mucho leer en el emblema del Condado las siguientes palabras de Horacio: “ Sapere aude ”, “atrévete a saber”. Pensé que encajaba muy bien en lo que Oxford represen- taba ante el mundo científico: hay que atreverse a saber. Cuando regresaba, después de más de un año, pensaba que “atreverse a saber” es muy importante a condición de que se acompañe de “saber atreverse”. En efecto, el riesgo sin conoci- miento es peligroso, pero el conocimiento sin riesgo es inútil. Es preciso, para ampliar el conocimiento, para ir “des-cubriendo” las capas que ocultan un nuevo aspecto de la realidad, saber contemplarla desde distintos ángulos y con diferentes lentes. En investigación, el éxito depende de “viendo lo que otros también ven, pensar lo que nadie ha pensado” (Prof. Hans Krebs). Don Ángel Santos Ruiz, mi maestro, terminaba su discurso de contestación con una frase de Rafael Alberti que me parece muy oportuno repetir en estos momentos tan sombríos que vivimos: “Tú sabes bien que en mí no muere la esperanza, / que los años en mí no son hojas, son flores, / que nunca soy pasado, sino siempre futuro”.