Anales de la RANM

9 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 MITOCONDRIAS Y COMPORTAMIENTO Sandi C An RANM. 2024;141(01): 9 - 11 MITOCONDRIAS Y COMPORTAMIENTO MITOCHONDRIA AND BEHAVIOR Carmen Sandi 1 1. Laboratory of Behavioral Genetics, Brain Mind Institute, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland Autor para la correspondencia Carmen Sandi Real Academia Nacional de Medicina de España C/ Arrieta, 12 · 28013 Madrid Tlf.: +34 91 547 03 18 | E-Mail: secretaria@ranm.es DOI: 10.32440/ar.2024.141.01.ed01 Enviado: 04.01.24 | Revisado: 10.04.24 | Aceptado: 14.01.24 E D I T O R I A L Las mitocondrias, tradicionalmente reconocidas por su papel esencial en el metabolismo energético de las células, están cobrando un nuevo -y quizás inesperado- protagonismo en el estudio del compor- tamiento y las enfermedades psiquiátricas. Este interés creciente se fundamenta en descubrimientos que revelan cómo estos organelos intracelulares no solo son vitales para las funciones celulares como la producción de ATP, la homeostasis iónica, el metabo- lismo de lípidos o las transducciones de señales, sino que sus funciones regulan, a su vez, circuitos neuronales involucrados en los comportamientos sociales, la ansiedad y las respuestas al estrés, entre otras conductas. Esta nueva línea de investigación no solo está redefiniendo nuestra comprensión de las bases neurobiológicas del comportamiento, sino también abriendo caminos para el desarrollo de innovadoras estrategias terapéuticas para el tratamiento de diversas psicopatologías (1,2). Un grupo de investigaciones que ha sido clave en establecer un papel causal de las mitocondrias en la función cerebral y el comportamiento se enmarcó inicialmente en la investigación de la pregunta neurobiológica de cómo la ansiedad afecta la motiva- ción. Responder a esta pregunta es importante ya que puede ayudar a profundizar nuestro entendi- miento de las bases biológicas de la conducta y a esclarecer por qué la ansiedad constituye un factor de riesgo para la depresión, así como la comorbi- lidad entre ambas. Estos estudios pioneros, llevados a cabo en roedores, abordaron inicialmente la dinámica de la competición social, inspirados en la observación de que individuos —tanto humanos como ratas— con altos niveles de ansiedad suelen asumir roles subordinados en contextos competi- tivos, una condición vinculada también a una mayor vulnerabilidad a la depresión. Además, estos estudios ampliaron su foco para examinar comportamientos adicionales, como la capacidad de los sujetos para adoptar estrategias activas de afrontamiento ante la adversidad y su tendencia a preferir bebidas apetitosas, lo cual se interpreta como un indicador de la presencia o ausencia de anhedonia. El análisis se centró especialmente en el núcleo accumbens, una región crítica del estriado ventral que contiene neuronas espinosas medianas receptoras de dopamina, que constituyen un 95% de las células del núcleo accumbens y juegan un papel fundamental en la regulación de la motiva- ción (3). Análisis de la morfología neuronal consta- taron que los animales ansiosos presentan menor complejidad dendrítica en las neuronas espinosas medianas que, como consecuencia, están peor conectadas con los circuitos glutamatérgicos que inervan estas neuronas. En una fase siguiente, estos estudios demostraron que la propensión de los animales ansiosos tanto a desarrollar subordinación, como a tener una capacidad reducida para esforzarse por salir de situaciones negativas, se debe a alteraciones tanto en la estructura como en las funciones de las mitocon- drias de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens. Las alteraciones estructurales detectadas en estos orgánulos mitocondriales en los individuos ansiosos se pueden describir como una especie de hinchazón, de forma que al microscopio electró- nico o confocal se constata que ocupan una parte del citoplasma de las dendritas neuronales conside- rablemente mayor que en el caso de animales menos ansiosos (Figura 1). A nivel funcional, se vio que las mitocondrias de los animales ansiosos exhiben una reducción de su máxima capacidad respiratoria, así como de la consiguiente producción de ATP, al tiempo que presentan un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (3,4). Ahondando en la identificación de proteínas especí- ficas, estos trabajos descubrieron que los animales más ansiosos presentan niveles más bajos que los animales menos ansiosos de mitofusina 2 (MFN2) en las neuronas espinosas medianas. La MFN2 es una proteína que desempeña un papel fundamental en los procesos de fusión de las mitocondrias, que son importantes para, por ejemplo, responder a demandas de energía de la célula, así como para el mantenimiento de las interacciones que las mitocondrias establecen con el retículo endoplás- mico. También observaron que la deficiencia en MFN2 en los animales ansiosos estaba en la base tanto de la atrofia dendrítica de las neuronas espinosas medianas como del nivel de conecti- vidad de estas neuronas en circuitos cortico- estriatales funcionales, así como de su desventaja competitiva y su reducida capacidad de esforzarse para salir de condiciones adversas (4, 5). Así pues, estos estudios identificaron la variabilidad en la función mitocondrial y, particularmente, de la expresión de MFN2 en el núcleo accumbens, como un mecanismo novedoso para explicar las diferen- cias individuales observadas en comportamientos relacionados con la ansiedad, así como su comorbi- lidad con conductas ‘depresivas’.