Anales de la RANM

135 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 FISIOPATOLOGÍA INFLAMATORIA EN PSICOSIS Leza JC An RANM. 2024;141(02): 134 - 141 enfermedades mentales para mejorar los diagnós- ticos y las tasas de éxito en los tratamientos y para el desarrollo de fármacos mejor dirigidos”. Dos de los principales trastornos mentales graves, depresión mayor y esquizofrenia causan elevadas cargas económicas, sociales y médicas a los pacientes, a sus entornos más cercanos y a los sistemas sanita- rios. La OMS estima que los trastornos depresivos serán la segunda causa de carga de enfermedad en 2030 (1). Uno de los problemas actuales es que un porcentaje muy elevado de pacientes (alrededor del 30%) no alcanzan remisiones completas con los tratamientos disponibles, siendo este porcen- taje muy similar para trastornos depresivos y para esquizofrenia. La falta de cumplimiento debida a reacciones adversas (sobre todo a largo plazo en el caso de los antipsicóticos) y el fenómeno de resistencia a tratamientos estándar han sido identi- ficados como factores importantes en este fracaso. Todo esto impulsa a la comunidad científica a identificar nuevas rutas en la fisiopatología de estos trastornos que pudieran revelar nuevas aproxi- maciones terapéuticas y nuevos biomarcadores diagnósticos o de riesgo. En ese sentido, una línea prometedora sobre la que se ha venido investigando los últimos años es la posibilidad de que en estos trastornos se produzca una deficiente regulación de la respuesta inflamatoria e inmune tanto en el cerebro como en el resto del organismo que pudiera ser diana de manipulaciones terapéuticas. La neuroinflamación es una característica común a muchas enfermedades neurodegenerativas. En las últimas dos décadas este concepto se ha expandido también a las enfermedades psiquiátricas. Estudios histopatológicos y de imagen ( in vivo , tomografía de emisión de positrones –PET-, o bien en piezas de tejido postmortem ) han revelado que existe una activación microglial en el cerebro de pacientes con esquizofrenia (2,3) o depresión mayor (4,5). Nuestro grupo (https://www.ucm.es/farmatox/ neuropsicofarmacologia-molecular), en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense ha contribuido a identificar mecanismos inter- e intracelulares de neuroinflamación en cerebros de pacientes (6,7) y también en modelos experimen- tales (8) de diversas enfermedades neuropsiquiá- tricas, incluyendo esquizofrenia, depresión y otras. En esta revisión se presentan los datos más intere- santes sobre la fisiopatología inflamatoria de la enfermedad mental, la posibilidad de que algunos elementos de la respuesta inflamatoria sirvan de biomarcadores de la enfermedad y el interés de la manipulación farmacológica de la inflamación en pacientes con esquizofrenia o psicosis que presenten elevados índices de inflamación. Aunque la inflamación es un proceso que se ha descrito en prácticamente todas las enfermedades mentales crónicas, en este artículo se repasan específicamente las evidencias que señalan un papel importante en la fisiopatología de las psicosis de inicio temprano y en la esquizofrenia. La idea de que los procesos inflamatorios están involucrados en el curso clínico de la esquizofrenia tiene una larga historia, que se inicia incluso antes de que se describieran en detalle la inflamación y la respuesta inmune e incluso antes de que se describiera la esquizofrenia como entidad clínica (rev. in 9). Tras varias décadas de uso de los fármacos antipsi- cóticos, en los primeros años del siglo XXI se hizo un esfuerzo enorme para identificar otros factores aparte de la alteración en circuitos cerebrales debidos a un mal funcionamiento de los mecanismos de transmisión dopaminérgica (la principal diana de los antipsicóticos clásicos) y serotoninérgica (diana de los antipsicóticos atípicos). La falta de eficacia en el manejo de síntomas negativos y de otros aspectos clínicos de la enfermedad (cognitivos y afectivos, entre otros), junto con los efectos secundarios obligaron a seguir buscando otros posibles mecanismos de la enfermedad que pudieran ser dianas terapéuticas. Ese momento de la historia de la ciencia coincidió con el desarrollo de las técnicas que permitieron el proyecto genoma humano, en un intento de identificar los genes que podrían explicar el origen y desarrollo de las enfermedades. Los estudios epidemiológicos realizados en los últimos lustros del siglo XX indicaban una posible base genética de la esquizofrenia: la posibilidad de padecer la enfermedad era de un 48% en caso de gemelos homocigóticos, de un 17% en casos de gemelos heterocigóticos, un 13% en caso de hijos y un 9% en caso de hermanos. Estudios más recientes confir- maron que una de las tasas de mayor heredabilidad entre los trastornos psiquiátricos es la correspon- diente a esquizofrenia (cercana a 0.8), mucho mayor que la del cáncer de mama o la de la depresión mayor (10). Los primeros estudios de asociación del genoma completo (GWAS: Genome-wide associa- tion study ) (11) ya identificaron numerosos genes implicados en las series de alrededor de 40 mil pacientes con la enfermedad, entre ellos varios que codifican elementos de la función de neurotrans- misores, principalmente dopamina y serotonina, pero también glutamato. También un numeroso grupo de genes (el más numeroso, de hecho) locali- zado en el cromosoma 6, relacionado con la regula- ción de la respuesta inflamatoria e inmunitaria, lo que confirmó las evidencias clínicas previas y puso de manifiesto la relación entre el sistema inmune y la esquizofrenia. La respuesta inflamatoria/inmune es, junto con la respuesta a estrés, una de las dos respuestas “automáticas” del organismo ante estímulos nocivos de origen externo o interno. Mientras que el estrés es una respuesta general a un estímulo de naturaleza física o psicológica, real o imaginaria, la inflamación es una respuesta que puede ser local, pero también puede ser generalizada, siempre ante un estímulo (físico, químico o biológico). Entonces se ponen en marcha los mecanismos intra e interce- lulares que definen la respuesta. Esta puede ser de naturaleza innata, que resulta inespecífica, está descrita en todos los seres vivos, carece de memoria, es muy rápida y siempre actúa igual, con receptores de reconocimiento de “señales de daño” (los princi- pales, receptores de tipo toll -TLR por sus siglas en inglés-). Están involucrados mediadores como