Anales de la RANM

136 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 FISIOPATOLOGÍA INFLAMATORIA EN PSICOSIS Leza JC An RANM. 2024;141(02): 134 - 141 citoquinas, algunos factores del complemento y células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos). Por otra parte, la respuesta inmune también puede ser adquirida: específica a patógenos concretos, descrita sólo en vertebrados, tarda más en estable- cerse (por lo general varios días) y es la respon- sable de la memoria inmunológica. Participan anticuerpos, citoquinas y linfocitos B y T. Ambas respuestas, estrés e inflamación, son necesa- rias, inespecíficas -al menos al inicio-, rápidas (aunque pueden cronificarse) y si no se regulan ambas pueden causar enfermedades. Además, comparten mecanismos intra e intercelulares comunes como el “estrés oxidativo”, y comparten síntomas generales: astenia, anorexia, malestar, fiebre, taquicardia y taquipnea. La relación entre estas dos respuestas generales, estrés e inflamación, y la patología mental grave ya había sido propuesta como hipótesis hace décadas (12). Según sus autores, en esta “nueva visión de la esquizofrenia”, las enfermedades mentales podrían ser la resultante de que un organismo estuviera sometido a retos que podrían poner en peligro su adaptación al medio. Estos autores introdujeron el término “vulnerabilidad” y ya indicaron que el estrés psicológico o las respuestas “anormales” a las infecciones estaban entre los retos más posiblemente implicados en que un organismo vulnerable pudiera mostrar síntomas de enferme- dades mentales. Estudios posteriores ya identi- ficaron mecanismos epigenéticos responsables de modificar la función de genes que estarían implicados en patología psiquiátrica en organismos vulnerables, específicamente en dos etapas de la vida: prenatal o perinatal y postnatal (muy especial- mente en la adolescencia). Estos factores ambien- tales serían enfermedades infecciosas, exposi- ción a tóxicos (drogas), deficiencias nutricionales, maltrato infantil o situaciones de estrés: adopción, inmigración, pobres condiciones de vida en el hogar, barrio, etc. Recientes metaanálisis amplios con decenas de miles de casos han identificado específicamente a los factores ambientales, no genéticos, que tienen un papel preponderante en el desarrollo de trastornos mentales. En el de Arango et al., (13) se identifican como factores de riesgo de esquizo- frenia y enfermedades del espectro de la esquizo- frenia el abuso de cannabis, la exposición a factores estresantes en la infancia y algunas infecciones como el Toxoplasma gondii . El estrés se identifica como uno de los factores de riesgo también en el desarrollo de trastornos afectivos y otros. La investigación preclínica de los trastornos mentales es especialmente complicada, ya que por definición estas enfermedades afectan a funciones cerebrales de muy difícil traslación en animales de experimentación. Sin embargo, en los últimos años se han refinado mucho los protocolos que utilizan animales y que intentan evaluar comportamientos y reacciones similares a las que se pueden observar en clínica además de la eficacia de los tratamientos (14). En estos modelos preclínicos es posible investigar las alteraciones conductuales, fisiológicas y neuroanatómicas relevantes para estos trastornos complejos en condiciones controladas y en poblaciones genéticamente homogéneas. Tal como se ha descrito en los estudios epidemiológicos en humanos, las exposiciones a estímulos estresantes y los desafíos inflamatorios son los más empleados para desencadenar o desenmascarar un fenotipo psicopatológico en animales. De hecho, cuando ocurren durante períodos sensibles de madura- ción cerebral, incluida la vida prenatal, posnatal y la adolescencia, pueden afectar el neurodesarrollo, lo que aumenta el riesgo de trastornos mentales. Sin embargo no todos los animales estresados o inmunodeprimidos desarrollan alteraciones del comportamiento y los modelos animales preclí- nicos también pueden explicar las diferencias entre fenotipos vulnerables o resilientes. Los modelos animales más utilizados en la actualidad son los que combinan diferentes paradigmas de estrés (prenatal, separación materna, aislamiento social y enfrentamiento con un sujeto más poderoso) y desafíos inmunológicos (activación inmunológica en el embarazo) con el fin de investigar alteraciones en varios dominios biológicos y conductuales en diferentes momentos de la vida. De especial interés es la hipótesis del "doble impacto" en la que un evento adverso temprano inicial puede condicionar la respuesta a un segundo desafío. El estrés y las infecciones en etapas tempranas de la vida inducen la activa- ción del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, alteran los niveles de neurotransmisores y neurotro- finas y activan la microglía a través de citoquinas proinflamatorias y estrés oxidativo. A continuación se expone qué nos han enseñado los modelos animales sobre la inflamación en escenarios preclínicos de interés para el estudio de la patología psiquiátrica, posteriormente qué mecanismos se han observado alterados en esquizo- frenia y finalmente se discutirá sobre las posibili- dades actuales de actuación farmacológica sobre la inflamación en esquizofrenia. 1.- ¿Qué nos enseñan los modelos preclínicos? Las primeras descripciones sobre los mecanismos de daño cerebral tras la exposición a estrés identi- ficaron una activación microglial con liberación de citoquinas (TNFα e IL1β) y la producción de especies reactivas del oxígeno en tejido cerebral, en especial tras la expresión de enzimas inflama- torias inducibles como la óxido nítrico sintasa y la ciclooxigenasa (iNOs y COX2) (15, 16, 17, 18, 19). La sobreexpresión de estas conlleva como consecuencia la acumulación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y especial- mente del potente agente oxidante peroxini- trito (ONOO-) en el cerebro (15), así como de la acumulación de nitratos y nitritos y de prosta- glandinas inflamatorias como PGE2. Estas alteraciones coincidían en el tiempo y en áreas cerebrales con la disminución de la capacidad de mecanismos antioxidantes (como el glutatión) y