Anales de la RANM

158 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 OBESIDADES INFANTILES: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Martos-Moreno GA, et al. An RANM. 2024;141(02): 155 - 163 tres preguntas hipocráticas: ¿cuál es el problema? (obesidad), ¿desde cuándo le pasa? (edad de inicio) y ¿a qué lo atribuye? (posibles desencadenantes). Particularmente, la precocidad en el inicio de la obesidad (sin que exista consenso en establecer el límite etario superior para considerar una obesidad de inicio precoz [3-5 años]) y la evolución del IMC del niño a partir de los 2 años de vida, si la obesidad se estableció con anterioridad, pueden orientar hacia la existencia de una eventual causa genética, epigenética o genómica subyacente, como también el ritmo rápido y la magnitud de la ganancia ponderal y/o la presencia de hiperfagia constatable. Si, además de estas características, coexisten un retraso en la adquisición de hitos del desarrollo psicomotor, alteraciones comportamentales o estigmas dismórficos, serán sugerentes de la presencia de un síndrome polimalformativo que incluya la obesidad entre sus características propias o que favorezca su desarrollo por la altera- ción en el desarrollo intelectivo y/o en el control del impulso orexigénico. Del mismo modo, la evolución del crecimiento longitudinal del paciente va a constituir una información clínica esencial en la orientación diagnóstica del paciente. En efecto, frente a la imagen clínica habitualmente observada ante la obesidad en edad infanto-juvenil caracterizada por un grado variable de hipercrecimiento sobre la talla genéticamente determinada asociado a una aceleración en la maduración esquelética (10), las alteraciones endocrinológicas asociadas a obesidad en la infancia suelen asociarse a una afectación del crecimiento longitudinal, con disminución de la velocidad de crecimiento y talla baja, también frecuentes en las entidades sindrómicas y en las patologías hipotalámicas. Esta secuencia de diagnóstico diferencial queda representada en forma de algoritmo en la Figura 1(8), desarrollando brevemente a continuación las principales causas genéticas de obesidad infanto- juvenil consideradas en el mismo, si bien para una descripción más extensa de las mismas se remite al lector a revisiones previas(1,2,7,8,11,12). a) Obesidad genética sindrómica Son muchos los síndromes que se transmiten con un patrón de herencia mendeliano, y que cursan con obesidad como uno de sus rasgos fenotípicos. Dentro de su infrecuencia, presentan una mayor prevalencia los síndromes de Down y Turner y, en menor medida, Prader-Willi, Bardet-Biedl o Alström, en los que la obesidad está presente. Asimismo, algunos autores postulan la necesidad de incluir en este grupo algunos diagnósticos como las alteraciones de la vía de señalización del AMP-cíclico (pseudohipoparatiroidismo y entidades relacio- nadas) en las que, existiendo una causa hormonal subyacente, coexisten múltiples alteraciones físicas y del desarrollo intelectivo (fenotipo Albright) y cuya alteración genética causal está bien establecida. En los pacientes afectos de estos síndromes, sus limitaciones intelectuales y físicas, los tratamientos psicofarmacológicos que con frecuencia reciben, su limitación para la actividad física y las alteraciones en sus patrones de ingesta alimentaria subyacen de forma común al desarrollo de la obesidad. Sin embargo, algunos pacientes, como los afectos de los síndromes de Prader-Willi, Almström o síndrome de Schaaf-Yang, acompañan alteraciones de la señali- zación de la vía melanocortínica hipotalámica(13). Esto es particularmente relevante en el caso del síndrome de Bardet-Biedl pues, como detallaremos posteriormente, ha permitido el estudio, desarrollo y actual indicación de un tratamiento farmacológico específico para la obesidad en estos pacientes. Asimismo, los casos de obesidad en el contexto de variantes en genes relevantes en el proceso de desarrollo del hipotálamo (que constituye el centro fundamental para el control de la conducta alimen- taria en el sistema nervioso central) tales como SIM1, BDNF, NTRK2 o SH2B1 suelen acompañarse de alteraciones del desarrollo intelectivo y estigmas malformativos, como ocurre en algunas mutaciones en SIM1 asociadas con obesidad y rasgos fenotípicos sugerentes de síndrome de Prader-Willi (fenotipo “ Prader-Willi-like ”), si bien en otros pacientes estos rasgos no están presentes(14), del mismo modo que en pacientes con síndomes genéticos molecular- mente confirmados pueden no existir rasgos físicos ni comportamentales distintivos(15). b) Obesidad genética no sindrómica La obesidad genética de etiología no sindrómica es infrecuente y secundaria fundamentalmente, aunque no de forma exclusiva, a la presencia de mutaciones en los genes implicados en la vía de saciedad leptina-melano- cortina, mediante la que las neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC) localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo reciben la información referente a la energía almacenada en el tejido adiposo por medio de la leptina procedente de los adipocitos y, tras ser fraccionada por proconvertasa 1 (PCSK1) actúa sobre otros núcleos hipotalámicos, principalmente el núcleo paraventricular, por medio de los receptores de melano- cortina (MCR, principalmente MC4R, por medio de la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH) (1,2,4,7,16). En el ser humano se han descrito casos de obesidad (generalmente grave, de inicio precoz y acompañadas de hiperfagia) en pacientes con variantes bialélicas con pérdida de función en los genes principales de esta vía leptina-melanocortina (leptina [ LEP ], receptor de leptina [ LEPR ], POMC , PCSK1 y MC4R ), mientras que la significación de las variantes monoalélicas continúa en estudio (17), si bien en el caso de MC4R o PCSK1 existe evidencia de que también determinan el desarrollo de obesidad, aunque con menor gravedad que en las formas bialélicas(18,19,20). Además, el listado de genes implicados en esta vía de saciedad cuya alteración se asocia al desarrollo de obesidad en el ser humano está en constante