Anales de la RANM

159 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 OBESIDADES INFANTILES: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Martos-Moreno GA, et al. An RANM. 2024;141(02): 155 - 163 crecimiento(21), como es el caso del coacti- vador del receptor de esteroides número 1 ( SRC1 ), que modula la actividad de POMC inducida por leptina(22); el gen SH2B1 (previamente referido por su papel en el desarrollo hipotalámico)(23); GNAS (que se ha demostrado, comparte localiza- ción en el hipotálamo con los receptores MC4R y parece modular su señalización)(24); múltiples factores de transcripción como TBX3(25); o genes implicados en el desarrollo y migración de las proyecciones neuronales como las semaforinas y sus receptores ( SEMA, NRP y PLXNA )(26) y el sistema ciliar primario (constituyendo el vínculo entre múltiples “ciliopatías” como los síndromes de Bardet-Biedl, Alström, Meckel o Joubert y la disrupción funcional de la vía leptina-melano- cortina)(13). Todo ello en un contexto en el que a las modificaciones epigenéticas sobre la dotación genética heredada por el individuo se les confiere progresivamente mayor relevancia en la influencia sobre el fenotipo de la obesidad(27,28). Del mismo modo en que se ha mencionado anterior- mente en relación con el síndrome de Bardet-Biedl, el progreso en el conocimiento de la señalización de la vía de saciedad leptina-melanocortina y la investi- gación subsiguiente han permitido el desarrollo de tratamientos específicos aplicables a pacientes con deficiencia de leptina y, posteriormente, POMC, PCSK1 y receptor de leptina. La orientación del diagnóstico molecular en pacientes con sospecha de obesidad de etiología genética (ya sea sindrómica o no) está condicio- nada por los diferentes mecanismos patogénicos que determinan la existencia de dichas entidades nosológicas y que incluyen, pero no se limitan a, la presencia de variantes de pérdida de función en la secuencia de codificación de un gen individual (obesidad de etiología monogénica). Las variaciones en el número de copias ( CNVs[copy number variants] , duplicaciones o deleciones) de regiones cromosómicas específicas demostradas en pacientes con obesidad grave infanto-juvenil, como las deleciones de la región SNRP en la mayor parte (aunque no en todos) los pacientes afectos de síndrome de Prader-Willi o las deleciones en la región 16p11.2 que incluyen al gen SH2B1 (23), constituyen un buen ejemplo de estas causas genómicas de obesidad. Asimismo, los mecanismos epigenéticos (mayori- tariamente alteraciones del patrón de metilación ocasionadas por defectos de impronta o isodisomía uniparental) subyacen al desarrollo de algunas entidades sindrómicas que incluyen la obesidad (habitualmente grave) como uno de sus rasgos fenotípicos más relevantes, como los síndromes de Prader-Willi, Beckwith-Wiedemann o el pseudohi- poparatiroidismo(29). Excede las pretensiones de este artículo el análisis exhaustivo de los mecanismos genéticos subyacentes al desarrollo de obesidad, que puede ser consultado en artículos de revisión previos (1,2,12,16,17,29); sin embargo, considerando los mismos, en la Figura 2 se ofrece un algoritmo orientativo de las posibles técnicas de diagnóstico molecular más idóneas ante cada caso(30,11). En relación con el mismo dos aspectos son relevantes. El primero, fundamental- mente técnico, debido al hecho de que la indicación de la secuenciación individual de genes completos (Sanger) progresivamente se va viendo relegada ante Figura 2: Algoritmo para la orientación de los estudios moleculares ante la sospecha de obesidad de etiología genética (adaptado de Martos-Moreno GÁ, et al. [30]). Abreviaturas: CGH array: Comparative genomic hybridation array (ensayo de hibridación genómica comparativa); MLPA: Multiplex Ligation dependent Probe Amplification [MS-MLPA: Methylation specific-] (amplificación de sondas tras ligación múltiple [específica de metilación]); NGS: Next-generation sequencing (secuenciación de nueva generación o secuenciación “masiva”); WES: Whole exome sequencing (secuenciación del exoma completo); WGS: Whole genome sequencing (secuenciación del genoma completo).