Anales de la RANM

20 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O III SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2024;141(02).supl01: 20 - 40  ‚ David Baglietto-Vargas 1,2 , Miriam Bettinetti-Luque 1 , Laura Trujillo-Estrada 1,2 , Juana Andreo-Lopez 1 , Ivan Fatuarte-Juli 1 , Mario Morales-Cabello 1 y Antonia Gutierrez 1,2 1. Departamento de Biología Celular, Genética y Fisiología, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Málaga- Plataforma BIONAND, Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga, 29071 Málaga, España. 2. CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto de Salud Carlos III, España. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo progresivo, complejo y multifac- torial, y es sumamente importante descifrar los mecanismos que subyacen al inicio y la progresión de este tipo de dolencia. A pesar del avance significativo en las últimas décadas para entender y comprender la etiopatogenia de esta enfermedad, actualmente no existen terapias efectivas para modificar su curso. En este sentido, estudios en modelos animales y en pacientes indican que esta enfermedad presenta un fuerte componente metabólico y, consecuentemente, se han identificado varios procesos alterados en el cerebro de pacientes de la EA como la resistencia a la  ƒ ‚  „  Rafael León 1 1. Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Inves- tigaciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más prevalente, caracteri- zado por la pérdida de memoria que impone una carga significativa a pacientes y sus cuidadores. La compleja etiología de la EA incluye la formación de placas extracelulares de β-amiloide (Aβ), ovillos neurofibrilares intracelulares (NFTs) de proteína tau hiperfosforilada y la pérdida masiva de neuronas colinérgicas. No obstante, la investi- gación más reciente apunta a la participación de la disfunción mitocondrial, el desequilibrio del calcio, el estrés oxidativo y la neuroinflama- ción crónica en el inicio y la progresión de la EA. La disfunción colinérgica en la EA implica una entender cómo el envejecimiento saludable y la neurode- generación afectan al sistema oxitocinérgico, un circuito neuronal clave para la regulación de la conducta social en mamíferos. Con este objetivo hemos implementado novedosas técnicas de transparentado de tejido (iDISCO+) y microscopía Light Sheet, electro siología y compor- tamiento, para analizar las potenciales alteraciones del circuito de oxitocina durante el envejecimiento natural y patológico. Nuestros resultados indican que durante el envejecimiento saludable se producen mínimas altera- ciones en los patrones de comportamiento social, que sin embargo se encuentran signi cativamente alterados en ratones transgénicos modelo de la EA (línea transgé- nica APP/PSEN1). La reconstrucción 3D del circuito de oxitocina (Figura 1) en animales envejecidos demuestra una disminución del número de células de OXT en núcleos hipotalámicos especí cos, encontrándose los cambios más signi cativos en animales hembra. Nuestros estudios contribuyen nueva información básica para comprender como el envejecimiento afecta a los circuitos neuronales implicados en el compor- tamiento social, lo que supone un primer paso para el desarrollo de nuevas terapias para paliar los efectos de los trastornos sociales en la población geriátrica. Agradecimientos Este trabajo ha sido nanciado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2020 – 113878RB- I00), la Fundación Alicia Koplowitz (proyecto OXI-DRIVE), y la Fundación Tatiana Guzmán el Bueno (proyecto OXITO-CURE), la Fundación ICAR (proyecto AgingSocial). insulina, el hipometabolismo y otras múltiples altera- ciones de carácter metabólico. Además, estudios relati- vamente recientes subrayan que tanto la diabetes como la obesidad son dos factores de riesgo importantes que participan en la progresión de la EA. Estas dos enferme- dades metabólicas periféricas tienen como caracterís- tica común un incremento en tamaño y una altera- ción funcional del tejido adiposo blanco. Por lo tanto, hipotetizamos que este proceso patológico sistémico asociado a ambos trastornos metabólicos influye en la progresión del EA. De hecho, datos relevantes del grupo de investigación indican que el trasplante de tejido adiposo visceral de animales db/db (diabéticos y obesos) y animales mantenidos con dieta hipercalórica, inducen un incremento en la patología de tau cerebral. Este incremento en la patología de tau se encuentra asociado con la activación de la vía Cdk5/p25 que esta mediada por un incremento en los niveles de la citoquina IL-1β y una activación microglial. Por lo que, este estudio pone de manifiesto que alteraciones perifé- ricas son sumamente importantes y pueden afectar al cerebro para predisponer o participar de forma signifi- cativa en la progresión de la EA. Estudios de esta naturaleza son transcendentales ya que nos permitirá determinar nuevos mecanismos patogénicos de la EA, que, a su vez, pueden dar lugar a posible futuras dianas terapéuticas para modular esta enfermedad. Agradecimientos Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019- 108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 y CIBERNED a AG) cofinanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la Junta de Andalucía (CTS-950)