Anales de la RANM

21 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O III SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2024;141(02).supl01: 21 - 40 ‚   Jara Pérez Jiménez 1,2 reducción de acetilcolina (ACh), disminución de la expresión de los receptores nicotínicos (nAChR), un aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y la muerte neuronal. Los subtipos α7 y α4β2 de nAChR están sobre-expresados en el cerebro, siendo los α7-nAChRs vitales para la memoria y el aprendizaje. En la EA, la expresión de α7-nAChRs disminuye significativamente debido a la neurode- generación inducida por Aβ, a través de la internali- zación del receptor y la acumulación intracelular de Aβ. Este proceso perjudica la función del receptor y la transmisión colinérgica aumentando la fosfori- lación de tau. La activación de nAChRs, particular- mente de los α7, puede reducir la internalización de Aβ y aliviar la disfunción colinérgica. Además, se ha relacionado la activación de α7-nAChRs con la neuroprotección a través de la señalización metabo- trópica. Los signos tempranos de la EA están cada vez más vinculados al estrés oxidativo (EO), la disfunción mitocondrial y la disfunción metabólica. El EO surge de un metabolismo celular deteriorado, acumulación de iones metálicos redox-activos (Fe + , Cu + , Zn + ) y la formación de complejos con Aβ, provocando la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS) que oxidan lípidos, membranas y proteínas, desestabilizando los sistemas neuronales, contribuyendo a la neurodegeneración. Basándonos en resultados previos, diseñamos un compuesto multidiana dirigido a cuatro dianas patológicas de la EA: 1) Agonismo selectivo de α7-nAChR para mejorar la neurotransmisión colinérgica y activar vías neuroprotectoras; 2) Inhibición de AChE para potenciar la función colinérgica y el procesamiento de memoria; 3) Potente efecto secuestrador de radicales libres para reducir el estrés oxidativo y prevenir la muerte neuronal; 4) Quelación de metales para mitigar el estrés oxidativo, la agregación de proteínas y los bucles de retroalimentación patológicos. Si bien existen moléculas con doble y algunas con triple actividad, la combinación de cuatro actividades es poco común. Tras la síntesis y evaluación de una familia de nuevos derivados, seleccionamos un líder que demostró eficacia in vitro y en un modelo de EA in vivo, surgiendo como un prometedor candidato a fármaco multidiana con potencial para modificar el avance de la enfermedad. Agradecimientos Agradecemos la financiación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref.: PID2021-123481OB-I00), Comunidad de Madrid y fondos estructurales de la UE (grant P2022/BMD-7230-CAM-22) y la acción europea COST Action CA20121: BenBedPhar. 1. Departamento de Metabolismo y Nutrición, Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos y Nutrición (ICTAN- CSIC), Madrid. 2. CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asocia- das (CIBERDEM), ISCIII, Madrid. La fibra alimentaria es un constituyente de los alimentos, fundamentalmente de origen vegetal, que no es no absorbida en el tramo superior del tubo digestivo llegando intacta al colon, donde puede ser sometida a fermentación por la microbiota. Aunque conocida desde mucho antes, fue en los años 70 del siglo XX cuando se comprobaron sus efectos benefi- ciosos, sobre todo en relación con patologías intesti- nales y cardiovasculares (a las que posteriormente se sumó la diabetes tipo 2). Sin embargo, a pesar de la evidencia contrastada sobre su relevancia para alcanzar un estado óptimo de salud, en la práctica esta asociación sigue estando infraconsiderada. En primer lugar, cabe destacar que las investi- gaciones de las últimas décadas han mostrado la diversidad de los procesos fisiológicos en los que la fibra juega un papel beneficioso: durante la digestión, retardando o inhibiendo la absorción de glúcidos, lípidos e iones de sodio, a la vez que retrasando el vaciado gástrico; de manera local en el colon, promoviendo la eubiosis y protegiendo la integridad de la barrera intestinal; de forma sistémica, a través de los distintos mecanismos de acción de los ácidos grasos de cadena corta generados tras su fermen- tación por la microbiota. Igualmente, las investiga- ciones desarrolladas durante este siglo muestran una relevancia creciente de la fibra en la regulación de aspectos emocionales e, incluso, sobre el riesgo de depresión, a través de su acción en el denominado eje intestino-cerebro. Por otro lado, frente a la concepción tradicional de la fibra como constituida exclusivamente por carbohidratos, en la actualidad se sabe que se trata de un constituyente alimentario más complejo, al que se asocian diversos componentes como son los polifenoles, fitoquímicos con reconocidas activi- dades biológicas. Esto da lugar a efectos sinérgicos y complementarios entre la fracción de la fibra de naturaleza fenólica y la de naturaleza glucídica ya que, por ejemplo, los polifenoles ejercen una capacidad antioxidante a lo largo del tubo digestivo. Y, especialmente en el colon, la transformación de ambos constituyentes alimentarios por la microbiota se ve retroalimentada cuando se presentan en forma de un complejo intrínsecamente unido. De hecho, resulta destacable que tanto la fibra como los polife- noles son constituyentes característicos y diferen- ciales de la dieta mediterránea, frente a otros patrones alimentarios. A pesar de lo anterior, la ingesta promedio de fibra en España (20 g/día), similar a la de la mayoría de los países occidentales, sigue estando muy por debajo de las recomendaciones oficiales (mínimo de 30 g/día), lo que sería visto como un claro problema de salud pública para cualquier nutriente pero no para la fibra al no estar dotada de un carácter esencial. No obstante, dadas las evidencias sobre la relevancia de la fibra en la