Anales de la RANM

29 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 S U P L E M E N T O III SIMPOSIO · JÓVENES INVESTIGADORES Libro de Abstracts An RANM. 2024;141(02).supl01: 29 - 40     Francisco José Sánchez-Porro 1 , S. Abril 2 , Enrique Crisman 1,3 , Patrycja Michalska 4 , Irene Jiménez 1,3 , Aida Pinacho , I. Loryan 5 , M. Hammarlund-Udenae 5 , José C. Menéndez 4 , R. Leon 1 1. Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Inves- tigaciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain. 2. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28029, Madrid, Spain. 3. Departamento de investigación preclínica, Fundación Teófilo Hernando, 28290, Madrid, Spain. 4. Unidad de Química Orgánica y Farmacéutica, Departa- mento de Química en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, 28040 Madrid, Spain. 5. Department of Pharmaceutical Biosciences, Faculty of Pharmacy, Uppsala University, Uppsala, Sweden La Enfermedad de Alzheimer (EA) representa un trastorno neurodegenerativo que avanza de manera crónica y progresiva, vinculado al proceso natural de envejecimiento y que constituye la causa de demencia más prevalente a nivel global. La EA se caracteriza por su elevada complejidad y se considera una enfermedad multifactorial. Desde el punto de vista fisiopatológico se caracteriza por la acumulación de depósitos de β-amiloide, ovillos neurofibrilares, desregulación de la homeostasis de calcio, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y neuroinflamación crónica, entre otros. Actual- mente, la mayoría de los tratamientos son sintomá- ticos o no controlan la mayor parte de procesos involucrados en la fisiopatología. Esto ha motivado la creación de una nueva estrategia terapéutica basada en ligandos multidiana. En este marco, se han desarrollado una serie de compuestos con acción sobre diversas vías patogé- nicas asociadas a la EA. Estos compuestos muestran actividad como inductores de NRF2, moduladores selectivos del α7 nAChR, inhibidores de acetilcolines- terasa (AChE), y secuestradores de radicales libres. Este perfil farmacológico se tradujo en un efecto neuroprotector in vitro en modelos de estrés oxidativo e hiperfosforilación de la proteína      ‰ Irene Jiménez 1,2 , Pablo Duarte 1 , Enrique Crisman 1,2 , Francisco José Sánchez-Porro 1 , Aida Pinacho 1 , Ángel Cores 3 , José Carlos Menéndez 3 , Antonio Cuadrado 4 y Rafael León 1 1. Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Inves- tigaciones Científicas (IQM-CSIC), 28006 Madrid, Spain. 2. Departamento de investigación preclínica, Fundación Teófilo Hernando, 28290, Madrid, Spain. 3. Unidad de Química Orgánica y Farmacéutica, Departa- mento de Química en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, 28040 Madrid, Spain. 4. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Centro de Investigación Biomédica enRed Sobre En- fermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Alberto Sols’ UAM-CSIC, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain. La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. La falta de tratamientos efectivos para detener su progre- sión acentúa la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos. Las características patológicas clave en la EP incluyen la pérdida de dopamina, la destrucción selectiva de neuronas dopaminér- gicas y la acumulación de depósitos proteicos Agradecimientos Este trabajo ha sido nanciado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2019-108911RA-100 a DBV), la Asociación de Alzheimer (proyecto AARG-22-9282/9 a DBV), el programa Beatriz Galindo (contrato BAGAL18/00052 a DBV), el Instituto de Salud Carlos III (proyecto PI21/00915 y CIBERNED a AG) co nanciado con fondos FEDER de la Unión Europea y por la la Junta de Andalucía (CTS-950). tau, eventos estrechamente relacionados con la fisiopatología de la EA. En base a este cribado farmacológico, se seleccionaron los compuestos 56 y 57 como cabezas de serie para profundizar en su perfil farmacocinético y de distribución en cerebro. Aunque estos compuestos seleccio- nados puedan estar sometidos a mecanismos de expulsión de la barrera hematoencefá- lica, revelan parámetros sistémicos que indican su distribución y unión dentro del tejido cerebral, con una acumulación intracelular. Dichos compuestos se han desarrollado con el propósito de dirigirse a distintas dianas terapéu- ticas, interviniendo en vías complementa- rias del proceso neurodegenerativo buscando prevenir o ralentizar la progresión neurodegene- rativa asociada a la EA. Los resultados obtenidos muestran el potencial efecto terapéutico de esta combinación polifarmacológica en entidades moleculares únicas para el tratamiento de la EA. Agradecimientos Agradecemos la financiación recibida del Ministerio de Ciencia e Innovación (Ref.: PID2021-123481OB-I00), Comunidad de Madrid y fondos estructurales de la UE (grant P2022/ BMD-7230-CAM-22) y la acción europea COST Action CA20121: BenBedPhar.