Anales de la RANM

244 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRATAMIENTO DE LA BETA TALASEMIA Villegas Martínez A, et al. An RANM. 2024;141(03): 241 - 247 La esplenectomía en el momento actual solo se prescribe ante situaciones puntuales, como hiperesplenismo o aumento importante de las necesidades transfusionales, por los problemas que pueden presentarse posteriormente, como hipertensión pulmonar o fenómenos tromboem- bólicos. Hasta ahora la única terapéutica curativa de la talasemia mayor había sido el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, cuya realización ha sido muy limitada por la falta de donantes familiares HLA idénticos. Menos del 25% de los pacientes tienen un donante familiar y además se asocia con compli- caciones asociadas al trasplante como rechazo del injerto y la necesidad de utilizar terapia inmunosupresora postransplante para prevenir y tratar la enfermedad injerto frente a receptor. C Li y colaboradores (12) recogen la evolución de 1110 pacientes talasémicos trasplantados y concluyen señalando que el trasplante es una buena opción si se efectúa en menores de 6 años y con una super vivencia superior al 90% si se realiza de familiar HLA idéntico. También la respuesta es buena utilizando donantes idénticos no familiares. El trasplante haploidentico con ciclofosfamida postranplante también está obteniendo resultados muy prometedores. NUEVOS TRATAMIENTOS Con el objetivo de disminuir el número de transfu- siones y las complicaciones de la enfermedad se ha intentado sintetizar nuevas moléculas, unas estimuladoras de la eritropoyesis como mitapivat o análogos de la eritropoyetina, otras estimula- dores de la diferenciación celular como luspater- cept, o modificadoras del metabolismo del hierro, tales como análogos de la hepcidina, inhibidores de TMPRSS6, Inhibidores de ferroportina y otros varios (13). Sin embargo, el único tratamiento que ha sido aprobado por las agencias reguladoras de USA, FDA (Food and Drug Administration) y Europa, EMA (European Medical Agency) es el luspatercept que está comercializado y por lo tanto disponible en nuestro país (14). Luspatercept es una proteína de fusión recombi- nante que se une a los superligandos del factor de crecimiento TGF β y bloquea la vía SMAD 2/3 reduciendo la fosforilización y promoviendo la diferenciación eritroide en la fase tardía de la maduración medular (14,15). En 66 Congreso de la SEHH, en octubre de 2024 el Grupo Español de Eritropatología de la SEHH ha comunicado los resultados de 15 pacientes con β talasemia TDT tratados con luspatercept con un incremento de Hb en 5 de los 15 pacientes tratados (33,3%) y en uno de ellos con independencia transfusional (16). TERAPIA GÉNICA Durante décadas se había postulado que por ser la talasemia una enfermedad monogénica, la terapia génica estaba a punto de llegar. Finalmente podemos decir que en el momento actual es una realidad. La terapia génica tiene el objetivo de curar potencialmente la enfermedad, bien insertando un gen HBB normal o manipulado, o bien modifi- cando alguna proteína indispensable para el buen funcionamiento de la cadena de globina deficitaria. La terapia génica en la TDT se puede realizar mediante diferentes mecanismos ex-vivo, tras extraer las células madre progenitoras del paciente y manipularse en el laboratorio mediante diferentes procedimientos tales como lentivirus, nucleasas en dedos de zinc o la técnica de edición genética con CRISPR-Cas9. Y tras un acondicionamiento mieloa- blativo, posteriormente se realiza la autotrans- fusión de las células madre hematopoyéticas del paciente procesadas en el laboratorio, en las cuales se ha corregido la mutación genética o el defecto ocasionado por esta mutación. Hasta ahora hay dos procedimientos de terapia génica para la TDT. Ambas terapias han sido aprobadas, por las Agencias Reguladoras Americana (FDA) y Europea (EMA) y se definen como terapia de adicción y terapia de edición (17). La primera betibeglogene autotemcel, beti- cel o zynteglo utiliza el vector lentivirus (lentiglobin BB 2095) aprobada por la EMA en 2019 y añade un gen HBB modificado, y la segunda exagamglogene autote- mcel, exa-cel o casgevy utiliza la técnica CRISPR- Cas9 y será a la cual nos referimos en este trabajo más extensamente. El zynteglo ha sido retirado en Europa por decisión de la propia compañía respon- sable de su investigación y comercialización. Exa-cel se basa en un hecho ampliamente conocido por los hematólogos (eritropatólogos). En la persis- tencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF) se produce una mutación o deleción en el promotor de las cadenas gamma A o gamma G del gen HBB y como consecuencia en el periodo postnatal no se produce el cambio de Hb Fetal (HbF;2α, 2λ) a Hb A normal (2α, 2β) y los pacientes siguen manteniendo niveles elevados de HbF a lo largo de toda su vida. Estos pacientes desde el punto de vista clínico son prácticamente normales. Una Hb F > 30% mejora la enfermedad al aparearse la cadena α con la λ y por lo tanto desaparecer el desequilibrio α/β y disminuir el número de cadenas α libres. Recordemos nuevamente que la fisiopato- logía de la enfermedad y la gravedad de la TDT están en relación directa con el número de cadenas α sobrantes que conllevan eritropoyesis ineficaz y anemia hemolítica. Con la técnica CRISPR-Cas9 se rompe la unión GATA1, con el gen BCL11A, que es el responsable de la represión de la cadena λ en el periodo neonatal, y se vuelve a activar nuevamente produciendo Hb F.