Anales de la RANM

55 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS Tamargo Menéndez J An RANM. 2025;142(01): 51 - 60 Los fármacos antiarrítmicos presentan una modesta eficacia Los FAAs presentan una eficacia limitada en pacientes con FA y la arritmia reaparece en el 42%, 45% y 48% de los pacientes tratados con amioda- rona, flecainida o propanona, respectivamente, y hasta en un 65% de los tratados con droneda- rona o sotalol (16). Estos pobres resultados tienen una explicación lógica, si pensamos que la estimulación rápida y repetitiva modifica las propiedades eléctricas, estructurales, neurohu- morales y contráctiles del corazón (1,5,6,25-28). Estos cambios, denominados «miocardiopatía o remodelado auricular», siguen un curso temporal progresivo. A corto plazo (horas/días), se alteran la expresión y actividad de los canales iónicos y receptores en la membrana de los cardiomio- citos y las proteínas que regulan la cinética celular del Ca 2+ . Ello se traduce en: a) un acorta- miento no-uniforme la duración del potencial de acción y los periodos refractarios auricu- lares y el desarrollo de áreas de bajo voltaje en la aurícula, que facilitan que la FA evolucione de episodios autolimitados (FA paroxística) a otros persistentes; y b) una contracción asincrónica e irregular que aumenta el tamaño y deteriora las funciones de conducto y reservorio de las aurículas, lo que facilita la formación de trombos intra-auriculares responsables de futuras compli- caciones tromboembólicas. La estimulación simpática y/o vagal y la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, solos o en combinación también contribuyen a este remode- lado electrofisiológico. A largo plazo (semanas/ meses) se producen cambios estructurales (dilatación, hipertrofia, fibrosis, infiltración grasa, inflamación), que pueden exacerbar los producidos por las comorbilidades del paciente (hipertensión, obesidad, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, valvulopatías, etc.). Estos cambios representan el sustrato arritmogénico que inicia y facilita la progresión y recurrencia de la arritmia. Se supone que las etapas tempranas de esta miocardiopatía auricular pueden ser en gran medida reversibles, pero si ésta progresa los episodios de FA se volverán más permanentes y no reversibles. Por otro lado, los FAAs fueron desarrollados de forma empírica, no científica, antes de conocer los mecanismos implicados en la génesis y/o mantenimiento de la FA y su mecanismo de acción implicaba el bloqueo de uno o más canales iónicos cardiacos (controlar el remode- lado eléctrico) pero, en general, no son efectivos (con la excepción de amiodarona y droneda- rona) para modificar el remodelado estructural que genera y mantiene la arritmia. Esto explica por qué la efectividad de los FAAs para revertir la FA a ritmo sinusal es máxima cuando se administran en las primeras 48 de la aparición del episodio de FA, pero su eficacia disminuye marcadamente cuando la FA persiste más de 7 días y no serán efectivos si remodelado estruc- tural ha evolucionado hasta el punto que ya es irreversible. Por otro lado, con frecuencia, las comorbilidades asociadas a la FA disminuyen la expresión/actividad de los canales iónicos que los FAAs bloquean o las corrientes que el FAA bloquea no determinan el acortamiento del periodo refractario auricular, por lo que serán ineficaces. Finalmente, aunque la FA puede ser primaria (ligada factores genéticos, sexo, edad), la mayoría de las veces aparece en pacientes con múltiples factores desencadenantes, factores de riesgo cardiovascular y/o comorbilidades, cardiovasculares o no ( Figura 1 ) (1). Todo ello se traduce en una gran heteroge- neidad de los pacientes existiendo marcadas diferencias en los mecanismos fisiopatológicos que determinan el sustrato arritmogénico que promueve la progresión de la FA. Por tanto, no debería sorprendernos la pobre efectividad de los FAAs para prevenir las recurrencias de la FA en pacientes con cardiopatías asociadas y lógicamente, la estrategia de “un fármaco para todos” está condenada al fracaso”. Un reciente estudio demostró que los pacientes con FA o flúter auricular (FLA) tratados con dronedarona, con respecto a los tratados con placebo, presen- taban una significativamente menor incidencia acumulada de FA/FLA, un mayor tiempo en ritmo sinusal y una menor carga de FA/FLA durante 21 meses de seguimiento, sugiriendo que podría retrasar la progresión hacia una FA/FLA permanente (29). Mención aparte merece que, en ocasiones, los objetivos de los ensayos clínicos eran irreales (p.ej ., reducir la MSC) o ponían en peligro el desarrollo del propio FAA. Este fue el caso de muchos estudios en los que el objetivo primario era el tiempo hasta el primer primer episodio de FA tras iniciar el tratamiento. Diversos fármacos fueron abandonados al observar que no modifi- caban el tiempo hasta el primer evento arritmo- génico, aunque con alguno de ellos se pudo demostrar, utilizando dispositivos implantables, que sí eran superiores al placebo para reducir “la carga de la FA” (tiempo que el paciente permanece en FA). Sin embargo, en pacientes sintomáticos las recidivas de FA no deben considerarse un fracaso del FAA, sino que podrían representar un éxito si las recidivas son más breves, menos frecuentes y mejor toleradas. Por último debemos recordar que ni los FAAs ni la ablación con catéter suprimen las recurrencias de la FA, por lo que ambas estrategias deben ser combinadas ( terapia híbrida ) en muchos para conseguir vencer al enemigo común, que no es otro que la FA. “Terapéutica aguas arriba ( Upstream therapy )” Las recientes guías terapéuticas hacen especial énfasis en que el control de los factores de riesgo y de las comorbilidades representan un primer paso en el manejo de la FA, pues tienen la capacidad de detener o retrasar el desarrollo del sustrato arritmogénico que desencadena/