Anales de la RANM

73 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 COVID-19 Y DAÑO VASCULAR Sánchez Ferrer CF, et al. An RANM. 2025;142(01): 73 - 81 CITOQUINAS Y PARTICULAR VIRALES COMO INDUCTORAS DE DAÑO VASCULAR EN COVID-19 C I TOK I NE S AND V I RAL PART I C L E S AS I NDUC ERS OF VAS CUL AR DAMAGE I N COV I D - 19 Carlos F. Sánchez Ferrer 1 ; Alicia Villacampa Calvo 1 ; Licia Shamoon 1 ; Oscar Lorenzo González 2 ; Concepción Peiró Vallejo 1 1. Dpto. Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, y Grupo FARMAVASM, IdiPAZ, Madrid. 2. Dpto. de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Laboratorio de Diabetes y Patología Vascular, IIS-Fundación Jiménez Díaz y CIBERDEM, Madrid, Spain. Resumen Hiper-inflamación, hiper-coagulación y daño endotelial son hallazgos principales en el Covid-19 agudo o persistente. La proteína S del SARS-COV-2 se ha aislado de pacientes y es el producto final de las vacunas mRNA de Covid-19. En esta revisión se analiza cómo esta proteína puede disparar respuestas pro-inflamato- rias y pro-coagulantes en cultivos primarios de dos tipos celulares muy afectados por SARS-Cov-2, como son los monocitos y las células endoteliales. La proteína S viral activa NF-κB, libera citoquinas pro-inflamatorias y activa el sistema del inflamasoma NLRP3, lo que produce la formación de IL-1β madura. Esto se acompaña de aumento de factores de coagulación, como el factor von Willebrand (vWF), el factor VIII o el factor tisular. Sin embargo, no incrementa los niveles de ADAMTS-13 para frenar la actividad pro-coagulante del vWF. Nuestros datos también indican que dichos efectos de la proteína S están mediador por receptores del tipo “toll-like”-4 en monocitos, pero no en el endotelio. Por otra parte, es conocido el papel del envejecimiento vascular prematuro y de la senescencia endotelial como factores de riesgo para la patología cardiovas- cular y aterotrombótica, complicaciones muy relevantes de la Covid-19 aguda o crónica. La proteína S del SARS-CoV-2 aumenta la senescencia celular y los marcadores de daño del DNA (β-galactosidasa asociada a senescencia, γH2AX), así como los efectores de parada celular (p53, p21, p16). También disminuye la disponibilidad de proteínas citoprotectoras, como la proteína anti-envejeci- miento kloto, el factor Nrf2 y la hemoxigenasa-1. En conclusión, la proteína S actúa como estímulo pro-inflamatorio y pro-coagulantes en monocitos y endotelio humanos. Además, el tratamiento de las células con kloto recombinante o angiotensina-(1-7) protege de sus acciones pro-senescentes, pro-inflamato- rias y pro-oxidantes. Globalmente, nuestros datos sugieren nuevos mecanismos patológicos para la Covid-19 y proponen dianas farmacológicas para prevenir sus complicaciones. Abstract Hyperinflammat i on , hype rcoagu l at i on , and endot hel i a l injur y are maj or f ind ings in acute and post-Covid-19. The SARS-CoV-2 S protein has been detected as an isolated element in human tissues reser voirs and is the main product of mRNA Covid-19 vaccines. In this review, we analyzed whether the S protein alone triggers pro-inflammator y and pro-coagulant responses in primar y cultures of two human cell types deeply affected by SARS-CoV-2, such are monocytes and endothelial cells. Indeed, viral S protein activated NF-κB, promoted pro-inflammator y cytokines release, and triggered the priming and activation of the NLRP3 inflammasome system resulting in mature IL-1β formation. This was paralleled by enhanced production of coagulation factors such as von Willebrand factor (vWF), factor VIII, or tissue factor. Additionally, S protein failed to enhance ADAMTS-13 levels to counteract the pro-coagulant activity of vWF multimers. Our data also indicate that these effects of the S protein are mediated by toll like-receptors-4 in monocytes, but not in endothe- lial cells. On the other hand, it is known that premature vascular aging and endothelial cell senescence are major risk factors for cardiovascular diseases and atherothrombotic disturbances, which are main complications of both Palabras clave: Proteína S del SARS- CoV-2; Células endoteliales; Monocitos; Inflamasoma NLRP3; Factores sanguíneos de coagulación; Senescencia celular. Keywords: SARS-CoV-2 S Protein; Endothelial cells; Monocytes; NLRP3 inflammasome; blood coagulation Factors; Cell senescence. Autor para la correspondencia Carlos F. Sánchez Ferrer Universidad Autónoma de Madrid C/ Arzobispo Morcillo 4 · 28029 Madrid Tlf.: +34 636 348 399 | E-Mail: carlosf.sanchezferrer@uam.es DOI: 10.32440/ar.2025.142.01. rev07 Enviado*: 11.06.24 | Revisado: 17.06.24 | Aceptado: 19.07.24 R E V I S I Ó N *Fecha de lectura en la RANM