Anales de la RANM

76 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 COVID-19 Y DAÑO VASCULAR Sánchez Ferrer CF, et al. An RANM. 2025;142(01): 73 - 81 SÍNTESIS Efectos pro-inflamatorios de la proteína S del SARS-Cov-2 en cultivos de monocitos y endotelio humanos Un primer hallazgo realizado por nuestro labora- torio has sido demostrar la capacidad de la proteína S del SARS-CoV-2 para estimular por sí misma vías pro-inf lamatorias en cultivos primarios de monocitos y endotelio humanos. En estos dos tipos celulares, la proteína viral activa NF-κB, un regulador principal de la respuesta inf lamatoria, y desencadena la señalización del inf lamasoma NLRP3, además de inducir la síntesis de citoquinas soluble pro-inf lamatorias y alterar el balance de regula- dores de la coagulación (17). La hiper-inflamación es una característica del Covid-19, y en sus complicaciones cardiovas- culares, en la que los monocitos juegan un papel crucial, liberando citoquinas como IL-6, aumentada en pacientes con Covid-19, lo que se asocia a depleción de linfocitos T (18). En monocitos humanos, la proteína S también estimula, a través de la activación de NF-κB, la expresión de componentes del inflama- soma NLRP3 (19), facilitando el ensamblaje del complejo activo y la generación y liberación de IL-1β activa. En monocitos y células endoteliales humanas, la IL-1β liberada es capaz de inducir una activa- ción adicional del inflamasoma NLRP3 (17), de modo que al promover la síntesis y liberación de IL-1β, la proteína S inicia un bucle auto-inflama- torio que amplifica la producción local de esta citoquina en distintos tipos celulares. Fisiopatológicamente, la sobre-activación del inflamasoma NLRP3 en las células vasculares se ha relacionado con enfermedades vasculares, como aterosclerosis, ictus o hipertensión y, más recientemente, con la vasculopatía e hiper- inflamación asociadas a la Covid-19 (20). Es decir, la proteína S del SARS-CoV-2 puede ser detectada por el sistema innato de defensa celular y producir IL-1β, una citoquina inflama- toria que se ha revelado como un eje crucial en la enfermedad vascular y la aterosclerosis. En este sentido, el estudio CANTOS demuestra que el bloqueo de la IL-1β con el anticuerpo monoclonal canakinumab reduce la inflamación crónica de bajo grado y la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes, independiente- mente de otros factores como la hiperlipidemia (21). Por tanto, la producción local de IL-1β en células vasculares y monocitos humanos estimulados por la proteína S puede contribuir a la disfunción vascular en la Covid-19, favore- ciendo la inf lamación vascular y posiblemente amplif icando y agravando lesiones vasculares previas. Mecanismos pro-trombóticos de la proteína S del SARS-Cov-2 en cultivos de monocitos y endotelio humanos Estrechamente relacionados con la hiper- inflamación y la hipercoagulación, los eventos trombóticos son complicaciones importantes en pacientes con Covid-19 y sintomatología post-Covid-19 (22) y quizá también en los raros efectos adversos de las vacunas basadas en mRNA para la proteína S (23). De hecho, estas complicaciones post-vacuna se han relacionado con niveles circulantes elevados de proteína S (24). En este contexto, el factor de coagula- ción vWF, formado en células endoteliales y megacariocitos, está elevado en pacientes con Covid-19 (25), en los que constituye un marcador de endoteliopatía que predice un peor pronós- tico (26). Tras su liberación, vWF se ensambla en multímeros filamentosos con alta actividad pro-coagulante y promueve la adhesión plaque- taria y la agregación (27). Para evitar la excesiva actividad trombogénica, la proteasa ADAMST- 13, un regulador fisiológico de la hemostasia, recorta los multímeros de vWF en moléculas más pequeñas y menos activas (27). Nuestro labora- torio ha demostrado que, aunque tanto la proteína S como la IL-1β aumentan en contenido endote- lial de vWF y su liberación al espacio extracelular, sólo la citoquina es capaz de inducir paralelamente la producción de ADAMST-13 que contrarresta la capacidad pro-coagulante de vWF (17). Es decir, en las células endoteliales humanas, la proteína viral S origina un disbalance en el ratio vWF:ADAMST-13 que favorece la formación de trombos, de modo similar a lo que se observa en algunas situaciones pro-coagulantes y pro-trombóticas, como la púrpura trombótica trombocitopénica o el ictus (27) . En este sentido, bajos niveles de ADAMST-13 se han descrito en pacientes con Covid-19, en los que un ratio vWF:ADAMST-13 elevado se correlaciona fuertemente con la severidad de la enfermedad, mientras que se asocia con endote- liopatía y disfunción inmune en pacientes con síndrome de Covid-19 persistente (28). En paralelo, la proteína S incrementa también el contenido endotelial de otros factores implicados en las respuestas coagulantes, como FVIII y TF, igualmente asociados con la hiper-coagulabilidad en pacientes con Covid-19 (29). Estos factores se sobre-expresan asimismo en monocitos, donde la proteína S se comporta como las diferentes citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6, and TNF-α) liberadas en forma masiva en sujetos con Covid-19, lo que induce la expresión de TF en leucocitos y células no inmunológicas, favoreciendo un estado de hipercoagulación y la formación de trombos (29). La inhibición farmaco- lógica del inflamasoma NLRP3 o el bloqueo de los IL-1R tienden a atenuar la sobre-expresión endote- lial de factores de coagulación inducidos por la proteína S (27). Por su parte, en monocitos, el inflamasoma NLRP3 media la liberación de TF, que es un iniciador primario de la cascada de coagula- ción (30). Así pues, parece existir una íntima relación entre las actividades pro-inflamatorias y