Anales de la RANM

77 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 COVID-19 Y DAÑO VASCULAR Sánchez Ferrer CF, et al. An RANM. 2025;142(01): 73 - 81 pro-coagulantes de la proteína S del SARS-Cov-2, lo que permite proponer diferentes intervenciones farmacológicas para interferir con los efectos deletéreos de esta partícula viral en células inmunes y vasculares humanas (Fig. 1). Apoyando esta idea, se ha descrito en monocitos de pacientes con Covid-19 severa una sobre-activación espontánea del inflamasoma NLRP3, con secreción de IL-1β que puede ser revertida mediante el tratamiento de los pacientes con el bloqueante de los receptores para IL-1 anakinra (31). Posibles receptores implicados en los efectos de la proteína S del SARS-CoV-2 Aunque la ECA2 se ha identificado como un receptor relevante para la espícula del SARS-Cov-2 en muchos tipos celulares (3), no se ha detectado en cultivos primarios de monocitos humanos, ni en nuestro laboratorio (17), ni en otros estudios publicados (32). Tampoco hemos observado este receptor en células endoteliales humanas (27), al igual que otros investigadores (33). Otros receptores que pueden favorecer el reconocimiento y la interacción de la proteina S con las células huésped incluyen los receptores “toll-like” tipo 4 (TLR4), basigina (CD147) y dipeptidilpeptidasa-4 (DDP4/CD26) (4, 32). Los monocitos expresan constitutivamente receptores TLR4 de superficie, que es el receptor canónico implicado en el recono- cimiento de lipopolisacáridos bacterianos y ha sido asociado con diversas patologías (34). La unión del ligando al receptor TLR4 lleva a su oligomerización que activa el factor 88 de diferenciación mieloide (MYD88) y conlleva la subsecuente activación del factor de transcripción NF-κB (35). Por eso, el bloqueo de TLR4 ha sido propuesto como un posible tratamiento para pacientes de Covid-19 (36), lo que puede ser una opción interesante para atenuar las acciones directas de la proteína s como elemento viral aislado. Además de los episodios agudos de Covid-19, la proteína S puede tener un papel en las secuelas crónicas el SARS-CoV-2, que se han relacio- nado con la persistencia de niveles circulantes elevados de la misma (37). Nuestra hipótesis es que una inflamación sostenida del sistema inmune y del endotelio, junto a la hipercoagulación y la trombosis mediadas por la proteína S contri- buye a las secuelas crónicas de la enfermedad. Dado que los vasos sanguíneos llegan a todos los órganos y las células inmunes están presentes en todos los tejidos, ambos tipos celulares pueden ser el mecanismo común de la amplia variedad de síntomas del Covid-19 persistente. Asimismo, en su conjunto, nuestros datos apoyan el papel etiopa- togénico de la proteína S en las manifestaciones clínicas del Covid-19, tango agudas como crónicas, y sugieren que las intervenciones farmacológicas basadas en el bloqueo de esta proteína, en la inhibi- ción del inflamasoma NLRP3, en los anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión frente a IL-1β o IL-1R, así como los antagonistas de TLR4, pueden ser alternativas terapéuticas válidas, junto a los tratamientos anticoagulantes. Efecto pro-senescente de la proteína S del SARS. Cov-2 en endotelio humano Otro hallazgo importante realizado en nuestro laboratorio es la observación de que la proteína S es capaz de inducir marcadas respuestas pro-senescentes en cultivos de células endoteliales humanas (38). Conviene recordar que el enveje- cimiento vascular prematuro es un aspecto muy ligado al desarrollo de patología cardiovascular y suele ser un buen marcador de fragilidad indivi- dual (39). La senescencia celular es uno de los aspectos implicados en el envejecimiento vascular y que favorecen el daño tisular. Las células endote- liales senescentes sufren una parada irrever- sible del ciclo celular y adquieren un fenotipo senescente, secretor, pro-oxidante y pro-inflama- torio (SASP), que comparte características con el endotelio disfuncional (40). Las células endote- liales con este fenotipo SASP liberan citoquinas, como IL-6 o IL-1β, y otros factores oxidantes, inflamatorios y trombóticos que modifican el estado redox celular y propagan la senescencia a las células vecinas, favoreciendo la progresión de la enfermedad vascular (41). Además, las células endoteliales senescentes sobre-expresan el factor vWF y favorecen un ambiente trombogénico (42), análogo al observado en Covid-19 aguda y persis- tente (43). El envejecimiento, uno de los factores de riesgo más importantes en los pacientes de Covid-19, se asocia en general a un declive de las respuestas de defensa intracelular, mientras la senescencia endote- lial se caracteriza por una reducción en la capacidad antioxidante y en la homeostasis redox (44). Entre los principales factores que confieren protección a las células, el factor eritroide 2 (Nrf2) es un sistema citoprotector conservado evolutivamente que se considera un potente modulador de la longevidad en distintas especies y un mecanismo molecular que relaciona el estrés oxidativo con el envejecimiento (45). Nfr2 protege frente a estímulos oxidantes promoviendo la expresión de genes que codifican proteínas anti-oxidantes y anti-inflamatorias, como la hemoxigenasa-1 (HO-1). Esta molécula propor- ciona protección celular degradando grupos hemo pro-oxidantes para formar bilirrubina y monóxido de carbono como señalizador (45). En nuestro laboratorio, hemos descrito reciente- mente la capacidad que tiene la proteína S del SARS-Cov-2 para debilitar este sistema protector en células endoteliales humanas (38). Una posible explicación para este efecto deletéreo puede ser la disminución de los niveles celulares de la proteína kloto producida por la presencia de la proteína S viral (38). En células endoteliales, kloto induce la expresión de Nfr2, protegién- dolas de agresiones derivadas de estrés oxidativo, mientras que tiene efectos anti-apoptóticos y anti-senescentes (46). Secundando esta hipótesis, la administración de kloto recombinante (r-kloto) en cultivos de endotelio humano revierte las acciones pro-senescentes de la proteina S (38). Asimismo, el tratamiento con angiotensina- (Ang)-(1-7) produce efectos similares, lo que