Anales de la RANM

141 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DEL ÓXIDO NÍTRICO A LA ACCION ANTIINFLAMATORIA DE LA NITROGLICERINA Berrazueta Fernández JR An RANM. 2025;142(02): 140 - 149 Poco después, el grupo de Moncada descubrió que el NO se sintetiza a partir de la L-arginina (4). Esta vía enzimática L-arginina–NO–GMPc se confirmó también en el sistema nervioso, y en la regulación de la función plaquetaria. Se aislaron también las sintasas del NO, siendo unas consti- tutivas en tejidos como el endotelio y el cerebro, dependientes del Ca2+ y la calmodulina, y otras inducibles en células fagocíticas. El entendimiento funcional de esta vía se logró gracias a análogos de la L-arginina que bloquean las sintasas, como la L-NG monometil arginina (L-NMMA) (5). Estos análogos permitieron demostrar que el NO regula el tono vascular arterial periférico, y su inhibición puede causar hipertensión arterial (6). La expresión de la sintasa inducible y el aumento del NO en el tejido vascular explican la reducción del tono vascular en el shock endotóxico, efecto que puede ser inhibido por corticoides como la dexametasona (7) por el análogo L- N-iminoetil- ornithina (L-NIO). ÓXIDO NÍTRICO Y FÁRMACOS NITROVASODILATADORES El descubrimiento del NO permitió completar la historia de los fármacos nitrovasodilata- dores (NVD), que comenzó con la síntesis del Nitrito de Amilo en 1844 (8) y más tarde de la nitroglicerina (NTG) como vasodilatador para la angina de pecho. En la primera mitad del siglo XX, se pensaba que la NTG ejercía su acción al transformarse en NO2 y NO3, pero más tarde se demostró que los nitratos orgánicos inducían una elevación de GMPc en el músculo liso, igual que el NO. Feelisch y Noak demostraron que los NVD generaban NO en reacción con la cisteína, siendo el responsable principal de su mecanismo de acción (9). Los NVD tienen múltiples aplicaciones en las enfermedades cardiovasculares (CV), incluyendo en la angina de pecho y la insufi- ciencia cardíaca. También se usan en enferme- dades vasculares periféricas, o como broncodila- tadores y en tratamiento del glaucoma, entre otras aplicaciones. La NTG transdérmica se ha empleado en el tratamiento de la enfermedad de Raynaud y en la prevención de la tromboflebitis. Aunque inicial- mente se pensaba que el mecanismo de acción de la NTG podría deberse a la reducción en la síntesis de prostaciclina, se demostró que el NO actúa como analgésico periférico a través de la activa- ción del GMPc (10). En resumen, el NO donado por la NTG juega un papel dual en la regulación del dolor, mediando la nocicepción e induciendo un efecto analgésico, liberándose en localizaciones con inflamación y modulando la formación de edema. (11) ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA Y ANALGÉSICA DE LOS FÁRMACOS NVD O DONADORES DE NO COMO LA NITROGLICERINA. Basados en el hecho de que el NO además de ser un mediador de la relajación de la CLM, es un mediador biológico (12) que ejerce en el sistema ner vioso una acción dual nociceptiva y antinoci- ceptiva, y en el sistema inmunitario es mediador de acciones pro y antiinflamatorias, estable- cimos la hipótesis de que los fármacos NVD, donadores de NO como la NTG, podrían tener acción antiinflamatoria y analgésica. Elegimos como modelo experimental, la tromboflebitis superficial (TFS), por su alta incidencia, fácil diagnóstico y por ser accesible a tratarse con NTG en pomada por vía transdér- mica. Publicamos el tratamiento de prueba, antes del ensayo clínico, del caso de un paciente con tromboflebitis superficial post infusión en el antebrazo izquierdo, con dolor, rubefacción, edema perivenoso y cordón fibroso venoso. A las 24 horas de la administración de 2 cm de pomada equivalente a 12 mg de NTG, el dolor, el eritema y el edema se redujeron significativamente y el paciente fue dado de alta ese día (13). El siguiente fue un estudio prospectivo, doble ciego y aleatorizado en 40 pacientes con trombo- flebitis post infusión. A las 48 horas, el índice analgésico fue de 84,6 ± 18 unidades con NTG frente a 49 ± 45 unidades con pomada hepari- noide (P<0,01). Todos los signos de la trombo- flebitis desaparecieron en menos de 4 días en el grupo NTG en comparación con 9 días en el grupo control (P<0,005). Solo 2 pacientes en el grupo NTG presentaron cefalea. Además de concluir que la NTG transdérmica era una terapia útil para la tromboflebitis relacio- nada con la infusión, confirmamos que la NTG y los NVD tienen un efecto antiinflamatorio y analgésico, mediado por GMPc, el mismo mecanismo que induce la dilatación del MLV y explica la acción analgésica de la Ach en el sistema ner vioso periférico. También se obser vó un alivio más rápido del edema en el grupo tratado con NTG , demostrando propiedades antiagregantes similares al NO endógeno. Estos mecanismos explican los efectos antiinflamato- rios y analgésicos obtenidos con NTG o Gliceril trinitrato (GTN) (14) Figura 1. Para reproducir estos resultados recurrimos a un modelo de tromboflebitis inducido por esclero- terapia de varices superficiales. Se aleatorizaron las venas de ambas extremidades inferiores y se aplicó gel de NTG al 2% en dosis de 6 mg (un cm.) o pomada placebo en la otra pierna. Los pacientes fueron evaluados registrando signos de TF inmediatamente después de la primera aplicación del gel, a los quince minutos, y a las horas 1, 24, 48 y 72 después de iniciado el tratamiento. Tras la aplicación del tratamiento, la intensidad de los signos de inflamación se valoró en un 26% (10,4 ±4,1) en las venas