Anales de la RANM

152 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRASPLANTE INTESTINAL López Santamaría M An RANM. 2025;142(02): 150 - 157 influir sobre el sistema inmune del huésped, con el objeto de activarlo o debilitarlo. La inmunomodulación clásica en trasplantes consiste en la inmunosupresión global e inespecí- fica del huésped (7), estrategia que no está exenta de riesgos, efectos secundarios y toxicidades(1), y tiene escasa actividad sobre linfocitos de memoria(8). La inmunomodulación ideal actuaría exclusiva- mente sobre las células con especificidad frente al donante, promoviendo la aceptación del aloinjerto como propio, estado que se conoce como TOLERANCIA OPERACIONAL(9). Se alcanzaría mediante actuaciones sobre el huésped y sobre el injerto, dirigidas tanto a componentes de la inmunidad innata como adquirida, y extendiéndose a daños no inmunológicos, como los relacionados con fenómenos de isquemia reperfusión. Esta visión holística de la inmunomodulación es obligada ante la integración de todos los elementos de la inmunidad, cuyo paradigma son las células presentadoras de antígeno (CPA), que enlazan la inmunidad innata con la adquirida. Estas células no reconocen lo propio de lo extraño, reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), procedentes de los microor- ganismos, y patrones moleculares asociados al daño (DAMP), procedentes de células dañadas; la infección activaría la respuesta adquirida por un doble mecanismo, el propio de la infección y por el daño tisular que ocasiona, pero en ausencia de infección, como ocurre en el postrasplante inmediato, para que una CPA active un linfocito, se requiere la existencia de daño tisular previo, daño que mediante la liberación de moléculas procedentes de células lesionadas crearía el ambiente local favorable y proporcionaría la señal de alarma. Es la denominada hipótesis del daño celular(10), daño que puede tener origen en la agresión quirúrgica, estado previo de deterioro del huésped, por células lesionadas del injerto, o por daño de isquemia reperfusión, y favorecería tanto el rechazo, como la enfermedad de injerto contra huésped, que en definitiva es su imagen en espejo. PROCEDIMIENTOS DE INMUNOMODULACIÓN Siendo muchas las poblaciones celulares potenciales dianas, son también muy diversas las líneas de investigación activas. Por claridad de exposición se agruparán en cuatro categorías(9). 1. INMUNOSUPRESIÓN: Es la modalidad habitual, y la más desarrol- lada. El inmunosupresor de base es el tacrolimus, cuyo índice terapéutico es estrecho, obligando al recurso de terapias multimodales para mantener el elevado grado de inmunosupresión requerido por el TI(11). 1.1. Inducción de la inmunospuresión. LA INDUCCIÓN se introdujo para controlar el pico de activación inmunológica en el postras- plante inmediato, evitando la necesidad de niveles altos de anticalcineurínicos. Su uso está generali- zado, y se sugiere que pueda tener efecto tolero- génico, especialmente las de tipo depleccion- ante(12) . El Vedolizumab ha sido recientemente incorpo- rado por el grupo de Miami en su protocolo de inducción(13). Desarrollado inicialmente para la EII, bloquea la adherencia del linfocito a la pared del endotelio, impidiendo su salida hacia zonas donde hay inf lamación intestinal(14). Otros usos son el rechazo ref ractario, y el tratamiento de la EII like postrasplante intestinal(13). 1.2. Mantenimiento de la inmunosupresión: bloqueo de la coestimulación. El aloreconocimiento es la primera señal de activación de la respuesta aloinmune adquirida; si ocurre en ausencia de una señal coestimu- ladora adecuada, o señal 2, se inhibe la secreción de citoquinas o señal 3, y el clon de linfoc- itos específicos para este antígeno adquiere el estado denominado anergia clonal, por el cual, en lugar de activarse, adquiere tolerancia hacia ese antígeno(15). La coestimulacion se realiza por la interacción de moléculas de membrana no polimorfas, siendo el CTLA-4-Ig (Betalacept), una proteína de fusión que bloquea por competencia la principal, la unión de las moléculas B7 en la célula presentadora de antígeno y la CD28 en el linfocito(9). 1.3. Rechazo mediado por anticuerpos (RMA). Cada vez es más reconocido el papel de los anticu- erpos anti-HLA donante específicos (DSA), preformados o de novo, en el pronóstico del injerto. Un primer problema es la desensi- bilización del paciente hiperinmunizado; la eficacia de las terapias habituales (infusión de gammaglobulinas, plasmaféresis y rituximab, anticuerpo antiCD20, expresado por los linfoc- itos B) es moderada, describiéndose reciente- mente mejores resultados con inhibidores del proteosoma 26S como el bortezomib, que impide la degradación de las proteínas inservibles o lesionadas, que se acumulan en el citoplasma, produciendo detención del ciclo celular y