Anales de la RANM

153 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRASPLANTE INTESTINAL López Santamaría M An RANM. 2025;142(02): 150 - 157 apoptosis(14). Otro agente, la imlifidasa, escinde la cadena de IgG, disminuyendo los niveles de DSA(16). El aclaramiento de los DSA prefor- mados puede conseguirse también mediante el trasplante temporal del bazo donante, mantenido 75 minutos previos al implante(17). Para el tratamiento del RMA, se investiga la inhibición de los productos finales de la cascada del complemento con eculizumab(18), y clazakizumab, anticuerpo monoclonal anti interleucina 6(19), citoquina proinflamatoria que actúa sobre todos los componentes de la inmunidad, alcanzando incluso mecanismos no inmunológicos como la promoción de la fibrosis; estudios preclínicos sugieren la importancia de las células NK en el RMA, lo que resalta, junto al ejemplo anterior, el papel de la inmunidad innata en el rechazo, y la necesidad de desarrollar terapias cuya s d i ana s no s e l imit en a l i nfocitos B y T. 2. TERAPIAS CELULARES: Su principio se basa en expandir ex vivo poblaciones específicas de células inmunitarias reguladoras, que son posteriormente infundidas en forma de productos medicinales basados en células (cBMPs de cell-based medicinal products), enfoque de última generación para reducir o eliminar la necesidad de inmunosu- presión(20). La tolerancia inducida puede ser central, si se produce sobre linfocitos inmaduros en los órganos linfoides primarios, o periférica si afecta a linfocitos maduros a nivel de los órganos linfoides secundarios. Hay tres líneas principales de investigación. 2.1. Inducción de tolerancia periférica mediante infusión de una única población supresora expandida ex vivo. Se han ensayado diversas poblaciones(20) (B reguladoras, macrófagos reguladores, células mesenquimales estromales etc.) aunque actualmente las dos más investigadas son las células dendríticas reguladoras y las células T reguladoras. Células dendríticas (CD) como mediadoras de tolerancia : Reconocidas inicialmente solo por su función como células presentadoras de antígeno, actualmente se han descrito diversos fenotipos, pudiendo también inducir funciones reguladoras mediante la exposición a determinados agentes como vitamina D3, IL10 o vitamina A(21). La tolerancia inducida es de tipo periférico, pero se ha descrito en ratones que células dendríticas del intestino emigran al timo donde presentarian antígenos de la microbiota, involucrándolas también en mecanismos de tolerancia central (22). Células T reguladoras (Treg ): son las más investi- gadas, por ser la principal población efectora de la respuesta supresora. Se han identificado diferentes subtipos, dependiendo del origen, fenotipo y funcionalidad. Expresan el receptor CD25 de IL2 con mayor intensidad que las T efectoras (Teff ), propiedad que se aprovecha para su expansión ex vivo añadiendo al cultivo dosis bajas de IL2, para activar preferentemente las Treg, y no las Teff(23). Las terapias con Treg son bien toleradas, y poseen una vida media prolongada(21). Las Treg policlonales controlan la enfermedad de injerto contra huésped, existiendo diversos ensayos clínicos en esta línea(21). El control del rechazo requiere una población monoclonal, y ante la dificultad de expandirlas ex vivo con suficiente pureza y especificidad, un ensayo clínico europeo en trasplante hepático transfiere un receptor de antígeno quimérico (CAR Tregs), dirigido al haplotipo A2 de la molécula de HLA (23). Limitaciones de las terapias unicelulares : cuestiones no resueltas limitan su aplicación clínica, como la fuente (donante o receptor), número de células a infundir, certeza de que desarrollen la función deseada in vivo, dudas sobre su duración etc., aunque la principal limitación es que, siendo la tolerancia el objetivo, la monoterapia reduciría la alorespuesta pero no la suprimiría (9). 2.2. Inmunomodulación periférica mediante la inducción in vivo de varias poblaciones supresoras. La solución podría ser la infusión de varias poblaciones adecuadamente escogidas buscando un efecto sinérgico. No obstante, la combinación de productos celulares múltiples generados ex-vivo es actualmente técnicamente imposible, por lo que la estrategia seguida es promover su desarrollo in-vivo(9). El procedimiento usa células apoptóticas, al ser la apoptosis un proceso habitual, que permite la renovación celular, habiéndose desarrollado evolutivamente varios mecanismos reguladores para evitar que el aclaramiento de células apoptóticas desenca- dene una respuesta inflamatoria. Se usan células del donante tratadas con etileno carbodiamida, que produce una apoptosis rápida de las células infundidas, evitando la sensibilización del huésped, a la vez que favoreciendo la activación de diversas estirpes de células reguladoras del receptor(24). Limitaciones de la inducción de tolerancia perifé- rica : Las terapias celulares expandidas ex vivo exigen mantener un pool de células de donante criopreser vadas, y tienen limitaciones, derivadas por una parte del conocimiento solo parcial de las diferentes poblaciones, de las que cada vez se identifican nuevas subpoblaciones, así como por la posibilidad de afectarse ante acontec- imientos que, como las infecciones, produjeran activación inmune del huésped. Recíproca-