Anales de la RANM

154 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 TRASPLANTE INTESTINAL López Santamaría M An RANM. 2025;142(02): 150 - 157 mente, la tolerancia podría tener también un impacto negativo en el desarrollo de otras infecci- ones(25). 2.3. Tolerancia central induciendo una quimera donante-receptor. Es la forma más robusta de inducir tolerancia; su posibilidad se demostró en enfermos con mieloma múltiple y daño renal secundario, que necesitaban un doble trasplante, médula y riñón, al comprobar que, usando el mismo donante, si la médula prendía, el riñón no necesitaba inmunosupresión (26). El quimerismo producido era de tipo completo, en el que todas las células inmunocompetentes son del donante, pero precisaba de un precondicion- amiento mieloablativo, mal tolerado, con riesgo potencial de aplasia medular, y si la médula prendía, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) era prácticamente universal. En los casos más habituales en los que no se precisa trasplante de progenitores hematopoyéticos, la inducción de una quimera mixta en la que coexisten células inmunocompetentes del donante y del huésped es la línea más investigada. Es un estado además, que al menos temporalmente, ocurre en todos los trasplantes, siendo más intenso en el TI, en el que se produce una doble respuesta simultánea, huésped contra injerto e injerto contra huésped(15), que mientras se circunscriba a los órganos linfoides primarios y secundarios, sin afectar a tejidos con epitelio, no produce rechazo ni EICH. El grupo de la Universidad de Columbia ha acuñado el término respuesta linfohematopoyética para referirse a esta respuesta limitada a los órganos linfoides, y afirma que el mecanismo por el que el quimerismo mixto media la tolerancia sería por la persistencia de la repuesta linfohematopoyetica injerto contra huésped (27). Este grupo ha descrito la persis- tencia en el injerto intestinal de células progeni- toras hematopoyéticas del donante durante largo tiempo, y sugieren que emigrarían a los órganos linfoides primarios, induciendo el quimerismo mixto(28). Apoya esta hipótesis la demostración por el mismo grupo de la existencia de linfocitos T del donante en sangre periférica de enfermos sometidos a trasplante multivisceral sin rechazo, linfocitos que no estaban presentes en el donante previamente al trasplante, que son tolerantes a los antígenos del huésped, y que tienen un fenotipo que los caracteriza como originados en el timo(27), sugiriendo su formación de novo tras el trasplante, y procediendo del timo del huésped y no del injerto intestinal(29). Igualmente sugieren que células presentadoras de antígeno del donante emigrarían al timo induciendo tolerancia central(28), de un modo parecido a lo descrito con la microbiota(22). Con este objeto el grupo propone la infusión de células madres del donante precursoras de la hematopoyesis(30). Otras estrategias ensayadas son el cotrasplante de tejido tímico, y la generación de tejido tímico quimérico con células pluripoten- ciales inducidas(31). 3. TERAPIAS NO CELULARES Vesículas extracelulares (VE): o exosomas son partículas liberadas de forma natural por todo tipo de células, siendo las procedentes de células del injerto las que inician la vía semidi- recta del aloreconocimiento(15). Están constitu- idas por una doble capa lipídica, y se reconocen varios tipos; sirven para comunicarse las células entre ellas, y las señales que transportan pueden modificar el estado de las receptoras(32). Las procedentes de células madres mesenqui- males son las más investigadas, ya que su efecto inmunomodulador se atribuye en gran medida a las VE que liberan(33). Pueden ser modifi- cadas por ingeniería genética para incrementar su estabilidad, especificidad y carga terapéutica(34), habiendo un estudio clínico para el tratamiento del rechazo en enfermos sometidos a trasplantes de órganos sólidos abdominales(32). Nanopartículas: Las hay de diversos tipos (metálicas, de base lipídica, poliméricas, nano geles, etc), y entre las ventajas, la no dependencia de disponibilidad célular, ser estables, seguras, económicas, poder ser producidas a gran escala, capacidad para transportar más de un agente, y tener una elevada ratio volumen/área(35). Su uso permite una administración más eficaz del medicamento como la encapsulación liposomal de tacrolimus o rapamicina(35), y experimen- talmente la administración del fármaco solo a nivel local, evitando la inmunosupresión general. Un ejemplo es Acm MECA79, que tiene afinidad por ciertos epítopos de linfocitos periféricos. El MECA79 se acopla a una nanopartícula cargada de tacrolimus, que, por afinidad del MECA79, es liberado solo a nivel del ganglio linfático(36). Las nanopartículas permiten también la posibil- idad de terapias dirigidas, como la inducción in situ de CD tolerogénicas mediante infusión de partículas cargadas con Rapamicina e IL10 o ácido retinoico y TGFβ(37), o de Tregs, infundiendo partículas transportando TGFβ1, Rapamicina e IL2 (38). Se pueden inducir varias poblaciones, como en un modelo murino, que usa antígenos de donante previamente modificados acoplados a nanopartículas, que promueven la expansión de células reguladoras(35). La nanotecnología ofrece por tanto una alternativa a las terapias celulares, usando los mecanismos del organismo, y evitando los obstáculos de las terapias celulares ex vivo. 4. INMUNOMODULACIÓN DEL DONANTE O DE ÓRGANOS DONANTES: 4.1. Perfusión mecánica ex-vivo. La isquemia fría estática (IFE), método habitual de preservación de órganos, se basa en la reducción del metabolismo con el frío, de tal modo que a