Anales de la RANM

247 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 NUEVOS FÁRMACOS DONADORES DE ÓXIDO NÍTRICO Berrazueta Fernández JR An RANM. 2025;142(03): 246 - 254 N I T ROVA S OD I L ATADOR E S O FÁRMACO S DONADOR E S DE NO Desde el descubrimiento y desarrollo de la nitrogli- cerina en 1846, su posterior empleo farmacológico ha sido en las enfermedades cardiológicas, como vasodilatador coronario para aliviar la angina de pecho principalmente, lo mismo que la formula- ción volátil del Nitrito de Amilo. Posteriormente en la segunda mitad del siglo XX, se desarrollaron los fármacos nitrovasodilatadores, con moléculas más estables y que permitieron su empleo principal- mente por vía oral, como el dinitrato y el mononi- trato de isosorbide, el tetraeritrato de pentaeritrol, que también tuvieron como principal indicación la cardiopatía isquémica, aunque de forma ocasional tuvieron indicaciones en otros campos en los que el principal mecanismo para aliviar alguno de los trastornos, consistía también en la relajación del músculo liso, pero en territorios no cardiovascu- lares, como el aparato respiratorio en trastornos en los que se requería la broncodilatación en casos de asma o bronquitis, lo mismo que en el aparato digestivo en los que se empleó para aliviar espasmos en esófago, vías biliares o achalasia, y también en casos de espasmos de vías urinarias o en la reducción de la presión portal. Sin embargo no han sido patologías en la que los nitratos tengan actualmente una amplia indicación. Sin embargo, siguen teniendo un amplio uso en la patología cardiovascular, donde ampliaron la indicación a algunos tipos de insuficiencia cardíaca a través de la venodilatación con reducción de la precarga cardiaca y algunas de las sustancias nitradas, como el nitroprusiato sódico por vía endovenosa, tiene un amplio uso en pacientes críticos. En 1987 se demostró que el Óxido Nítrico (NO) cumplía con todas las características bioquímicas, biológicas y farmacológicas del Factor de relaja- ción Derivado del Endotelio (FRDE) (1) y que se sintetizaba a partir de la oxidación del grupo guanidino terminal del aminoácido L-Arginina (2) que le transforma en NO y este estimula el enzima guanilato cíclasa transformando en el interior de la célula aferente la guanidín mono fosfato cíclico (GMPc) en guanidín tri fosfato cíclico (GTPc) siendo el mediador de la acción biológica celular en los distintos tejidos orgánicos, en los que esta transformación está mediada por tres enzimas o sintasas del NO, dos de ellas constitu- tivas, que producen cantidades muy pequeñas de NO de orden pico molar, pero de forma continua, la sintasa endotelial en el propio endotelio, en las plaquetas y en otros tejidos, y la sintasa del sistema nervioso central y periférico. Una tercera sintasa es inducible, en monocitos y macrófagos produce NO en grandes cantidades, de orden nano molar. En situaciones de estrés oxidativo, en respuesta a la activación de la iNOS inducible ante patógenos invasores, el NO reacciona rápidamente con el anión superóxido y forma peroxinitrito (ONOO-) con efecto citostático y citotóxico. Además de las sintasas, también existen sustancias análogas a la L-arginina, que bloquean la vía L-arginina-NO- GMPc. El conocimiento de esta importante vía metabó- lica, llevó a conocer mejor la transformación y el mecanismo de acción de los fámacos nitro vasodi- latadores. Tanto la nitroglicerina como los nitrova- sodilatadores (NVD) orales de acción prolongada (Dinitrato de isosorbida, 5-Mononitrato de isosor- bida y Tetranitrato de pentaeritrilo) que requieren s-nitrocisteína (un s-nitrosotiol) y grupos tioles para transformarse en NO. Mientras que el Nitroprusiato sódico y la molsidomina liberan NO espontáneamente, activando la guanilato ciclasa, elevando los niveles de GMPc en la célula muscular lisa, explicando su relajación y acción dilatadora (3,4) (Figura 1 ). El hecho de su transformación NO y que empleen la misma vía enzimática terminal que el NO endógeno es lo que hace que se hable de donadores exógenos de NO al hablar de los nitrovasodilatadores y que se haya podido pensar e investigar en múltiples acciones para estas antiguas drogas, desde las más conocidas como son las del sistema cardiovascular. Además, tienen un efecto significativo sobre las plaquetas y el NO es un potente inhibidor de la activación de las células inflamatorias. El fenómeno de tolerancia puede estar asociado con disfunción endotelial y mayor estrés oxidativo. Hasta ahora el único medio fiable para evitar este fenómeno es incorporar un intervalo libre de nitratos en el régimen terapéutico, lo que puede ser un problema para tratar algunas formas de angina. El tetranitrato de pentaeritrol (TNPE) causa menos desensibilización de la actividad esterasa de la enzima aldehído deshidrogenasa mitocon- drial (mtADH) y por ello es menos susceptible a la tolerancia. Otro donador de NO clínicamente relevante que se utiliza actualmente por vía endovenosa es el nitroprusiato sódico (NPS). El mecanismo de liberación de NO del NPS en tejidos biológicos es más complejo, y su empleo en solución, se ve dificultado por la sensibilidad a la fotolisis y alta potencia, lo que complica la titulación de dosis. NU E VA S P E R S P E C T I VA S PA R A NU E V O S DONA DO R E S D E NO Estos fueron los fármacos e indicaciones hasta 1990, en que al conocer el papel del NO más allá del efecto vasodilatador (5) se ampliaron también las indicaciones de los NVD. En 1990 describimos por primera vez la acción antinflamatoria y analgésica de la nitroglicerina, y en los años siguientes confirmamos esta nueva acción farmacológica,(6 - 9). Diez años después comenzaron a reproducirse nuestros hallazgos por otros autores. Estos hallazgos y los artículos que los refrendaron fueron expuesto en el primer trabajo de revisión publicado en