Anales de la RANM

142 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 MODELOS EXPERIMENTALES DE EPILEPTOGÉNESIS Pozo MA, et al. An RANM. 2022;139(02): 140 - 149 positrones (PET, acrónimo de inglés Positron Emission Tomography ) localiza la zona epilep- tógena como un área hipometabólica en la fase interictal, y la imagen por resonancia magnética (MRI, acrónimo inglés de Magnetic Resonance Imaging ) localizan la esclerosis del hipocampo. Una mayoría de pacientes con ELT son refracta- rios al tratamiento farmacológico y por ello las alternativas terapéuticas son la cirugía, la estimu- lación del vago u otras estimulaciones cerebrales profundas. Una de las dificultades tanto práctica como ética en el desarrollo de terapias antiepilépticas es la selección de los pacientes participantes en los ensayos clínicos dado que, sólo un pequeño porcentaje de los sujetos que padecen una lesión cerebral traumática o un insulto potencial- mente epileptógeno terminará desarrollando epilepsia. Lamentablemente, en la actualidad no se dispone de biomarcadores de epileptogénesis, que permitieran identificar a aquellos indivi- duos con mayor riesgo de desarrollar epilepsia tras una lesión cerebral o que fueran sensibles a la respuesta de los tratamientos antiepilépticos (7). Es por ello por lo que los programas de investi- gación en epilepsia tienen como principal reto y objetivo identificar biomarcadores de epileptogé- nesis. En este contexto, el uso de modelos animales es una herramienta útil para explorar el proceso de epileptogénesis e identificar biomarcadores que puedan ser fácilmente trasladados a la clínica con un objetivo doble: (i) la selección de individuos con una alta probabilidad de desarrollar epilepsia y (ii) la capacidad de evaluar la efectividad de potenciales tratamientos que frenen este proceso. 3.1. Modelos de crisis epilépticas recurrentes espontáneas Los modelos animales de ELT se basan en la administración de agentes convulsivantes capaces de desencadenar un status epilepticus (SE) y que posteriormente progresará hasta la aparición de crisis epilépticas recurrentes espontáneas, reprodu- ciendo en el animal experimental la mayoría de las principales características neuropatológicas que ocurren en los pacientes con ELT (8-10). A través de los modelos experimentales podemos analizar el proceso de epileptogénesis, inicio y progresión, evaluar los mecanismos moleculares y fisiopatológicos implicados, identificar biomarca- dores, dianas terapéuticas, y estudiar los aspectos farmacodinámicos, farmacocinéticos, toxicoló- gicos, con el objetivo final de establecer la eficacia y seguridad de potenciales tratamientos. El modelo de epilepsia inducido por kindling eléctrico (estimulación eléctrica local en la amígdala o en el hipocampo) inicialmente genera crisis focales que posteriormente se generalizan resultando en la aparición de crisis convulsivas recurrentes. Este modelo, junto con los modelos experimentales de epilepsia inducidos por la administración de ácido kaínico (AK) o de pilocar- pina, no sólo producen un SE que progresa a crisis convulsivas recurrentes, sino que son modelos animales fenotípicamente similares a la ELT con esclerosis del hipocampo. El modelo de epilepsia inducido por AK se basa en su acción sobre los receptores glutamatérgicos ionotrópicos de kainato que modulan la liberación de glutamato en el hipocampo. La administra- ción del AK genera crisis focales secundariamente generalizadas que conducen a la muerte celular por excitotoxicidad, particularmente en la región CA3 del hipocampo (11). De hecho, la inyección de AK es un modelo animal de ELT y de SE bien caracterizado y ampliamente utilizado (12). La pilocarpina es un alcaloide con acción colinér- gica, actuando principalmente a nivel de los receptores muscarínicos M 1 y posee efectos convulsivos. El efecto colinérgico se potencia con la administración previa de litio permitiendo así el uso de dosis más bajas de pilocarpina lo que reduce la mortalidad asociada al modelo experi- mental. Sus efectos son dependientes de la dosis y de la edad del animal. En las ratas jóvenes, la administración de litio-pilocarpina genera un SE que después de un periodo de latencia (semanas o meses) evoluciona en la aparición de crisis espontáneas. 3.2. Modelos de convulsiones agudas La inyección intra-hipocampal de 4-aminopiri- dina (4-AP), agente que bloquea los canales de K + , desencadena una despolarización generalizada, causa crisis convulsivas agudas con consecuencias neurológicas permanentes. Otro agente convul- sivo es el pentilentetrazol (PTZ), un antago- nista no competitivo de los receptores GABA A que administrado a dosis altas genera crisis generalizadas en función de la edad del animal. A diferencia de los modelos de ELT, estos no progresan a crisis espontáneas recurrentes. No obstante, ambos compuestos se emplean en la generación de modelos animales de convulsiones agudas para la evaluación de potenciales fármacos antiepilépticos. Los biomarcadores ideales, además de ser especí- ficos y fiables, deben ser no invasivos y fácilmente trasladables a la clínica. Más aún, probablemente se requiera de la combinación de diferentes biomar- cadores lo que implica un análisis de un elevado número de datos, técnicas avanzadas de estadística e inteligencia artificial en la extracción de patrones de los biomarcadores en su conjunto. 3. MODELOS EXPERIMENTALES DE EPILEPSIA DEL LÓ- BULO TEMPORAL (ELT) Y DE CONVULSIONES AGUDAS 4. BIOMARCADORES DE LA EPILEPTOGÉNESIS