Anales de la RANM

19 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 LA DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL Díaz-Rubio E An RANM. 2026;143(01): 16 - 27 En el estadio III, la cirugía por sí sola permite la curación de aproximadamente el 50% de los pacientes, mientras que la adición de quimio- terapia adyuvante basada en oxaliplatino incrementa la supervivencia global en torno a un 20–22%. El estudio IDEA (6), publicado en 2017, supuso un cambio relevante en el abordaje terapéutico al proponer una adaptación de la duración del tratamiento en función del riesgo. Así, los pacientes con tumores T1–3 N1 obtienen un beneficio adecuado con tres meses de quimio- terapia adyuvante, mientras que aquellos con tumores T4 y/o afectación ganglionar N2 se benefician más claramente de seis meses de tratamiento (Figura 2). No obstante, la toxicidad asociada a estos tratamientos constituye un problema clínico de primera magnitud. El oxaliplatino puede inducir neuropatía periférica acumulativa, en ocasiones irreversible, además de toxicidad hematológica, gastrointestinal (diarrea, mucositis) y sistémica (astenia, deterioro de la calidad de vida). Esta realidad genera una doble problemática: por un lado, el sobretratamiento de pacientes que no habrían recaído tras la cirugía; por otro, el subtra- tamiento de pacientes que, a pesar de recibir quimioterapia estándar, presentan recurrencia tumoral debido a la persistencia de EMR. A ello se suman las posibles hospitalizaciones, las bajas laborales y el impacto psicológico asociado al tratamiento citotóxico. BIOLOGÍA DEL ADN TUMORAL CIRCULANTE Y FUNDAMENTOS DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL El ADN tumoral circulante (ADNtc) constituye una fracción del ADN libre circulante ( cell-free DNA , cfDNA), detectable en plasma y en otros fluidos biológicos. El ADN libre procede de múltiples procesos fisiológicos y patoló- gicos, entre los que se incluyen la apoptosis de células normales, la necrosis, la secreción activa a través de vesículas extracelulares y la liberación asociada a inflamación o daño tisular. Sus concentraciones pueden aumentar tras el ejercicio físico, en procesos inflamato- rios o enfermedades autoinmunes y, de forma especialmente relevante, como consecuencia de la hematopoyesis clonal asociada a la edad, conocida como clonal hematopoiesis of indeter- minate potential (CHIP), fenómeno frecuente en individuos mayores de 60 años . No obstante, el ADNtc presenta una serie de características biológicas específicas que permiten diferenciarlo del ADN libre de origen no tumoral y que sustentan su utilidad clínica como biomar- cador. Diversos trabajos y revisiones han analizado de forma extensa el papel del ADNtc en el CCR locali- zado, poniendo de manifiesto su valor pronóstico y predictivo en este contexto clínico (7-18). ORIGEN Y CARACTERÍSTICAS DEL ADNtc El ADNtc se libera al torrente sanguíneo fundamentalmente como consecuencia de la muerte celular tumoral, a través de procesos de apoptosis y necrosis, aunque también puede ser secretado activamente por las células malignas mediante exosomas y microvesículas. Desde el punto de vista estructural, se presenta altamente fragmentado, con una longitud media de 90–150 pares de bases, inferior a la de los fragmentos derivados de células normales, que suelen medir entre 160 y 170 pares de bases. Esta diferencia en los patrones de fragmentación constituye una de las bases biofísicas que facilitan su identificación y enriquecimiento analítico (Figura 3). El ADNtc incorpora, además, las alteraciones moleculares características del tumor de origen, entre las que destacan: a) mutaciones somáticas puntuales, como las que afectan a genes clave en el CCR (TP53, KRAS, NRAS, BRAF o PIK3CA); b) alteraciones estructurales, incluyendo inestabi- lidad de microsatélites, reordenamientos cromosó- micos y variaciones en el número de copias; c) cambios epigenéticos, en particular patrones aberrantes de metilación del ADN, que consti- tuyen marcadores altamente específicos, estables y reproducibles. Otra propiedad esencial del ADNtc es su corta vida media, estimada entre 16 minutos y 2,5 horas, consecuencia de su rápida depuración por el hígado, los riñones y la acción de nucleasas plasmá- ticas. Esta cinética confiere al ADNtc la capacidad de reflejar en tiempo casi real la dinámica tumoral: una desaparición rápida tras la cirugía sugiere una resección completa, mientras que su persistencia o reaparición indica la presencia de enfermedad mínima residual o una recurrencia incipiente. EL ADNtc COMO MARCADOR DE ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL La EMR se define como la persistencia de células tumorales viables tras la resección del tumor primario, que no son detectables mediante los métodos clínicos convencionales. La detección de EMR mediante ADNtc se fundamenta en su capacidad para identificar alteraciones molecu- lares tumorales con una sensibilidad muy superior a la de los marcadores clásicos y las técnicas de imagen (8–18). Se estima que las modalidades radiológicas conven- cionales requieren una masa tumoral aproximada de 10⁹ células para identificar una lesión, mientras que la detección de ADNtc es posible con cargas tumorales del orden de 10⁵–10⁶ células. Este notable diferencial de sensibilidad explica por qué el ADNtc puede anticipar la recaída clínica entre 6 y 12 meses antes de que sea evidente desde el punto de vista radiológico. (Figura 4).