Anales de la RANM

21 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 LA DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL Díaz-Rubio E An RANM. 2026;143(01): 16 - 27 La presencia de ADNtc tras la cirugía o al finalizar la quimioterapia adyuvante constituye un indicador robusto de enfermedad persistente y, en la mayoría de los estudios publicados, se asocia a un riesgo de recaída cercano al 100% en ausencia de tratamiento adicional. Por el contrario, la negatividad persistente del ADNtc tras la resección se correlaciona con una elevada probabilidad de curación. LIMITACIONES BIOLÓGICAS Pese a su extraordinario potencial, la biología del ADNtc presenta limitaciones intrínsecas que deben ser consideradas. Algunos tumores, en función de su localización anatómica (como las metástasis peritoneales o pulmonares) o de determinadas características biológicas, liberan cantidades menores de ADN tumoral al torrente sanguíneo, lo que puede reducir la sensibilidad de la técnica. Asimismo, la presencia de alteraciones clonales derivadas de la hematopoyesis asociada a la edad (CHIP), especialmente frecuentes en personas de edad avanzada, puede dar lugar a falsos positivos si no se descartan mediante el análisis paralelo del ADN de leucocitos periféricos. IMPLICACIONES CLÍNICAS El ADNtc no solo constituye un biomarcador pronóstico de enorme potencia, sino que se está consolidando progresivamente como una herramienta predictiva de respuesta a los tratam- ientos adyuvantes y como un elemento clave en la toma de decisiones terapéuticas. Su capacidad para detectar la EMR con meses de antelación respecto a los métodos convencionales abre una auténtica ventana de oportunidad para intervenir de forma precoz, ya sea intensificando el tratam- iento en pacientes de alto riesgo o evitando terapias innecesarias en aquellos con bajo riesgo de recaída. TECNOLOGÍAS DE DETECCIÓN DEL ADN TUMORAL CIRCULANTE El desarrollo de las plataformas de secuenciación de nueva generación ( next-generation sequencing , NGS) y de técnicas ultrasensibles de PCR digital ha permitido trasladar el análisis del ADN tumoral circulante (ADNtc) desde el ámbito experimental a la práctica clínica. En la actualidad existen dos enfoques tecnológicos principales para la detección de enfermedad mínima residual (EMR): los denominados “tumor-informed assays” y los “tumor-agnostic assays”. Ambos comparten una elevada especificidad, aunque difieren de forma relevante en sensibilidad, rapidez, costes y aplica- bilidad clínica (19, 20) (Figura 5). ENFOQUE “TUMOR-INFORMED” El enfoque tumor-informed se basa en el diseño de una prueba personalizada a partir del análisis genómico del tumor primario. El proceso consta de dos etapas fundamentales: 1. secuenciación del tumor primario —habitual- mente del exoma completo, que abarca unos 20.000 genes— junto con el ADN germinal del paciente obtenido a partir de una muestra sanguínea, con el fin de identificar mutaciones somáticas exclusivas del tumor; 2. monitorización posterior en plasma mediante PCR digital o NGS dirigida, focalizada en un conjunto seleccionado de mutaciones somáticas representativas del tumor (habitual- mente entre 16 y 20). Una ventaja adicional de este enfoque es la eliminación de las mutaciones derivadas de la hematopoyesis clonal (CHIP), ya que estas se identifican en la muestra sanguínea germinal y no en la secuenciación del tumor primario. La principal fortaleza de los tumor-informed assays es su elevada sensibilidad, con tasas reportadas de hasta el 88% en estudios clínicos. Sin embargo, presentan limitaciones relevantes: requieren disponer de tejido tumoral, implican un tiempo de preparación de aproximadamente 4–6 semanas para el diseño del panel personalizado y suponen un coste elevado. ENFOQUE “TUMOR-AGNOSTIC” El enfoque tumor-agnostic prescinde del análisis del tumor primario y se basa en la secuenciación directa del ADNtc en plasma. Habitualmente analiza paneles de 300–500 genes y busca mutaciones recurrentes, patrones específicos de fragmentación o altera- ciones epigenéticas, particularmente de metilación, características del cáncer colorrectal. Entre los genes más representativos se incluyen KRAS, NRAS, TP53, APC, PIK3CA, BRAF, SMAD4 y CTNNB1. El procedimiento es idéntico para todos los pacientes y, por tanto, no está personalizado. Su principal fortaleza reside en la rapidez y accesi- bilidad, ya que permiten obtener resultados en aproximadamente una semana y no requieren tejido tumoral, lo que los hace especialmente atractivos para la práctica clínica general. No obstante, su sensibilidad es inferior a la de los ensayos tumor- informed cuando se emplean determinaciones únicas (en torno al 50%), aunque se incrementa de forma sustancial mediante monitorización seriada, alcanzando cifras cercanas al 88%. En el contexto del CCR localizado, esta monitorización longitu- dinal resulta esencial y se recomienda realizar una determinación basal a las 2–3 semanas tras la cirugía, seguida de controles cada tres meses durante al menos dos o tres años (Figura 6).