Anales de la RANM

168 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DATOS Y ALGORITMOS QUE CURAN Dopazo J An RANM. 2026;143(02): 167 - 173 Esta limitación no invalida el valor de los modelos, pero obliga a formular una pregunta más precisa. No se trata de preguntarse si podemos modelar al paciente completo, sino qué partes de la biología humana son suficien- temente conocidas para ser modeladas de forma útil. La respuesta se encuentra, al menos en parte, en el conocimiento molecular acumulado durante décadas en rutas de señalización, redes metabólicas y mapas de enfermedad. Estos mapas describen cómo interactúan genes, proteínas y otras moléculas para activar funciones celulares que, en última instancia, contribuyen a fenotipos fisioló- gicos o patológicos (4–7). El objetivo de este artículo es presentar una aproximación conceptual y aplicada para transformar datos biológicos y clínicos en conocimiento accionable. La estrategia se basa en combinar tres elementos: mapas molecu- lares que codifican conocimiento previo, modelos mecanísticos que permiten inferir actividad funcional a partir de datos ómicos, e inteligencia artificial explicable capaz de extender el análisis a regiones del sistema que todavía no están representadas en las rutas conocidas. La utilidad de esta aproximación se ilustra con ejemplos en cáncer, COVID-19 y enfermedades raras, así como con la valida- ción mediante datos clínicos del mundo real. MATERIAL Y MÉTODOS Este trabajo se plantea como un artículo de síntesis basado en la conferencia impartida en la Real Academia Nacional de Medicina de España y en una línea de investigación centrada en la integración de modelos mecanísticos, aprendizaje automático y datos clínicos. No se presenta aquí un único estudio experimental, sino un marco metodológico que agrupa resultados publicados, herramientas computa- cionales y ejemplos de aplicación. El primer componente del marco es el uso de mapas moleculares. Recursos como KEGG, Reactome, WikiPathways y Disease Maps organizan el conocimiento biológico en forma de rutas, circuitos y relaciones dirigidas entre componentes moleculares (4–7). En el contexto de las rutas de señalización, estas relaciones pueden interpretarse como circuitos que conectan receptores, intermediarios y efectores funcionales. El punto esencial es que el fenotipo celular no deriva de la alteración aislada de un gen, sino de la actividad coordi- nada de circuitos moleculares completos. El segundo componente es el modelado mecanístico de la actividad de las rutas, un modelado matemático que incluye las relaciones de causalidad. Algoritmos como HiPathia utilizan la expresión génica como aproximación a la actividad de proteínas que propagan la señal a través de los circuitos definidos en las rutas biológicas para estimar la actividad de funciones celulares concretas (8–11). De este modo, una medida difícil de interpretar de forma directa, como la expresión de miles de genes, se transforma en una representación funcional más cercana a los procesos biológicos relevantes: prolifera- ción, apoptosis, respuesta inmune, inflama- ción, reparación del ADN o metabolismo, entre otros. El tercer componente es la inteligencia artifi- cial explicable. Los modelos matemáticos solo pueden operar sobre la parte del sistema que ha sido previamente descrita en el conoci- miento biológico disponible, representado en las rutas biológicas. Sin embargo, gran parte del genoma y muchas relaciones funcio- nales no están descritos aún y por lo tanto no figuran en ninguna ruta biológica. Para explorar ese espacio, se pueden emplear modelos de aprendizaje automático que “aprendan” las relaciones entre los genes de función y/o actividad desconocidos y los genes ya incluidos en las rutas, añadiéndolos así al catálogo de conocimiento existente. Si esto fuese factible se podría aprender toda la biología de los datos. Lamentablemente, el número de combinaciones posibles de conexiones entre los genes es una cifra tan astronómica, que por muchos datos que se tuviesen sería imposible este aprendizaje. Esto es lo que se llama “la maldición de la dimensionalidad” en IA (12). Sin embargo, se puede reducir la complejidad del problema tratando de “aprender” estas relaciones de una en una en unos pocos casos (13) Es importante el uso de técnicas de explicabi- lidad, como SHAP, que permiten identificar qué variables contribuyen a una predicción y formular hipótesis biológicas susceptibles de validación experimental o clínica. Finalmente, el marco incorpora validación con datos del mundo real. Las predicciones derivadas de modelos moleculares e inteligencia artifi- cial deben contrastarse frente a datos clínicos observacionales, idealmente en entornos seguros de tratamiento de datos que minimicen el riesgo de reidentificación y eviten la extracción innece- saria de información sensible. Este principio está alineado con la lógica del Espacio Europeo de Datos Sanitarios y con la necesidad de convertir el uso secundario de datos clínicos en evidencia robusta, auditada y socialmente aceptable (14). RESULTADOS El resultado conceptual de esta aproximación es la sustitución de una visión centrada en el gen, heredada de nuestra capacidad de medir propie- dades de genes individuales, por una visión