Anales de la RANM

170 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 DATOS Y ALGORITMOS QUE CURAN Dopazo J An RANM. 2026;143(02): 167 - 173 pueden simular perturbaciones, como la inhibi- ción o sobreexpresión de genes concretos, y estimar sus consecuencias funcionales. Estas simulaciones no equivalen a un gemelo digital completo del paciente, pero permiten explorar de forma racional intervenciones moleculares dentro de un contexto biológico definido. En estudios previos, este tipo de aproximación ha permitido priorizar módulos funcionales y dianas terapéu- ticas que posteriormente fueron validadas experi- mentalmente, demostrando la exactitud de las predicciones (18). Como se ha comentado, una limitación de este tipo de modelización es que depende del conoci- miento previo del sistema descrito en rutas biológicas (de señalización, metabólicas, etc.). La extensión de los modelos mediante aprendizaje automático se presenta en un caso de estudio con la COVID-19. La disponibilidad del COVID-19 Disease Map proporcionó un repositorio estructu- rado de mecanismos moleculares implicados en la infección por SARS-CoV-2 y en sus consecuencias inmunológicas, inflamatorias y de coagulación (19). Sobre esta base, se construyeron modelos mecanísticos capaces de inferir la actividad de circuitos relacionados con la enfermedad a partir de datos de expresión génica (20). Posteriormente, la combinación con inteligencia artificial permitió priorizar fármacos cuyas dianas podían modular funciones relevantes del mapa de enfermedad de la COVID-19 (13). El resultado más importante procede de la valida- ción de estos modelos con datos clínicos del mundo real. Las predicciones de reposicionamiento farmacológico para COVID-19 fueron contras- tadas con una cohorte retrospectiva de pacientes hospitalizados, evaluando la asociación entre tratamientos y supervivencia a 30 días mediante análisis ajustados por covariables clínicas. La observación de un enriquecimiento significativo de fármacos predichos como reposicionables entre aquellos asociados a un efecto protector propor- ciona un ejemplo de cierre del ciclo entre modelo, predicción y evidencia clínica (21,22). Este tipo de validación no sustituye a los ensayos clínicos, pero ayuda a priorizar hipótesis y a generar evidencia preliminar en contextos donde la experimentación directa es costosa, lenta o limitada. Otro ámbito importante de aplicación de estos modelos es el de las enfermedades raras, donde la escasez de pacientes, la fragmentación de la información y la dificultad de realizar ensayos convencionales hacen especialmente atractivas las estrategias de reposicionamiento farmacológico. La aplicación sistemática a conjuntos amplios de enfermedades raras permite pasar de una investi- gación artesanal, centrada en una enfermedad cada vez, a una generación más metódica de hipótesis terapéuticas. Algunos ejemplos de esta aplicación se han hecho y validado en Anemia de Fanconi (23) o en retinitis pigmentosa (24). Herramientas como drexml integran modelos mecanísticos, aprendizaje automá- tico y explicabilidad para identificar dianas capaces de modular funciones relevantes de una enfermedad y priorizar fármacos ya conocidos (25). DISCUSIÓN Los modelos biomédicos no deben juzgarse por su aspiración a reproducir toda la realidad, sino por su utilidad para responder preguntas concretas. La conocida afirma- ción de George Box, según la cual todos los modelos son incorrectos, pero algunos son útiles (26), resulta particularmente adecuada en medicina. Un modelo mecanístico de una ruta molecular no pretende capturar la totalidad del organismo, pero puede ser útil para interpretar una alteración genómica, estimar el impacto funcional de una pertur- bación o priorizar una diana terapéutica. No obstante, existen limitaciones importantes. La primera es la incompletitud del conoci- miento biológico. Solo una parte del genoma puede ser actualmente modelada mediante rutas moleculares suficientemente detalladas. Por ello, esta perspectiva permite reconciliar dos tradiciones que a veces se presentan como opuestas. Por un lado, la biología mecanís- tica se basa en hipótesis explícitas, relaciones causales y conocimiento acumulado. Por otro, la inteligencia artificial identifica patrones en grandes volúmenes de datos y puede descubrir asociaciones que no habían sido formuladas previamente. La combinación de ambas aproximaciones es más potente que cualquiera de ellas por separado. El conoci- miento previo reduce el espacio de búsqueda y mejora la interpretabilidad; el aprendi- zaje automático permite explorar regiones del sistema pobremente caracterizadas y proponer nuevas hipótesis. Otro aspecto a tener en cuenta es la necesidad de validación. Una predicción computacional, incluso si es mecanísticamente plausible y explicable, no debe confundirse con una demostración experimental o clínica. Cuando esta validación requiere datos del mundo real también deben considerarse limitaciones éticas y organizativas. El uso secundario de datos clínicos exige gobernanza, trazabilidad, minimización de riesgos y control de accesos. Los entornos seguros de tratamiento de datos son una respuesta práctica a esta necesidad, porque permiten analizar información sensible sin desplazarla innecesariamente fuera del sistema que la custodia. En este sentido, la transformación de datos clínicos en evidencia no es solo un problema técnico, sino también institucional y social (14). Este trabajo también propone un cambio de paradigma en la investigación. En la era de los datos y del florecimiento de la inteligencia