Anales de la RANM

23 A N A L E S R A N M R E V I S T A F U N D A D A E N 1 8 7 9 LA DETECCIÓN DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL Díaz-Rubio E An RANM. 2026;143(01): 16 - 27 o a la localización del tumor en compartimentos con escasa liberación de ADNtc a la circulación sistémica, como el peritoneo o el pulmón. Los falsos positivos, que pueden alcanzar hasta un 5%, se asocian principalmente —además de al ejercicio, la inflamación o las enfermedades autoinmunes— a la presencia de hematopoyesis clonal (CHIP). Este fenómeno no neoplásico, caracterizado por la adquisición de mutaciones somáticas en células madre hematopoyéticas y la expansión clonal resultante, se detecta hasta en el 20% de las personas mayores de 60 años. Los genes más frecuentemente implicados, las causas de estas mutaciones y los mecanismos subyacentes se resumen en la figura 7. Este problema es especial- mente relevante en las plataformas de un solo paso, en las que resulta recomendable incorporar análisis epigenéticos y filtros bioinformáticos avanzados, aunque persiste un riesgo moderado de confusión, particularmente en el caso de mutaciones en TP53. Por último, cabe señalar que los genes alterados detectados por ambos enfoques son en gran medida coincidentes. Los más frecuentemente identificados en el CCR son TP53, APC y KRAS, seguidos, con menor frecuencia, por PIK3CA, SMAD4, BRCA2, POLE, PTEN, MET, ERBB2 y MLH1 (21). En conjunto, tanto los enfoques tumor-informed como tumor-agnostic han demostrado un papel decisivo en la detección de la EMR. La elección entre uno u otro debe basarse en consideraciones clínicas, logísticas y económicas, así como en la disponibilidad de tejido tumoral y en el contexto asistencial en el que se aplique la técnica. EVIDENCIA CLÍNICA DISPONIBLE EN CÁNCER COLORREC- TAL LOCALIZADO: LOS DATOS (VERSIÓN REVISADA) Estudios con plataformas de dos pasos (tumor- informed assays) La validación clínica del ADN tumoral circulante (ADNtc) como biomarcador de enfermedad mínima residual (EMR) en el cáncer colorrectal (CCR) localizado ha experimentado un avance exponencial en la última década. Numerosos estudios prospectivos, ensayos clínicos aleatori- zados y metaanálisis han demostrado de forma consistente su extraordinario valor pronóstico y su potencial para guiar decisiones terapéuticas en el contexto del tratamiento adyuvante. Los primeros estudios El trabajo pionero fue publicado en 2016 por Tie y colaboradores en Melbourne ( 22), estableciendo de manera inequívoca el valor pronóstico del ADNtc. En este estudio, que incluyó 230 pacientes con CCR en estadio II sometidos a resección quirúrgica, la ausencia de ADNtc tras la cirugía se asoció con tasas de super vivencia libre de recaída superiores al 85%, mientras que su presencia fue predictiva de recaída en prácticamente todos los casos. Los resultados estadísticos fueron particular- mente llamativos, con una razón de riesgo (HR) para recaída de 18 (IC95%: 7,9–40), cifras hasta entonces inéditas en oncología. Estos hallazgos fueron posteriormente confir- mados por el mismo grupo en pacientes con estadio III ( JAMA Oncol 2019 ) ( 23), en cáncer de recto localmente avanzado ( Gut 2019) (24) y en un metaanálisis publicado en 2021 ( Interna- tional Journal of Cancer ) (25). Resultados concordantes fueron descritos por un grupo danés ( JAMA Oncology 2019) (26) y por un grupo español ( Clinical Cancer Research 2022) (27), con HR de magnitud similar. En conjunto, estos estudios consolidaron al ADNtc como el biomarcador pronóstico más potente descrito hasta la fecha en el CCR localizado, superando claramente a las variables clínicas y patológicas tradicionales. Ensayos clínicos aleatorizados La verdadera prueba de concepto llegó con el ensayo fase II prospectivo y aleatorizado DYNAMIC II, publicado en The New England Journal of Medicine en 2022 (28). En este estudio multicéntrico, que incluyó 455 pacientes con CCR en estadio II, la indicación de quimioterapia adyuvante en el brazo experimental se basó exclusivamente en la positiv- idad del ADNtc, mientras que en el brazo estándar se utilizó la estratificación clínica y patológica convencional. Los resultados demostraron que la estrategia guiada por ADNtc permitió reducir en un 53% el uso de quimioterapia adyuvante sin detrimento en la super vivencia libre de recaída. A los dos años, las tasas de super vivencia fueron práctica- mente idénticas en ambos grupos (93,5% en el brazo estándar frente a 92,4% en el brazo guiado por ADNtc). La actualización del estudio publicada en 2025 ( Nature Medicine ) (29) ha confirmado la estabilidad de estos resultados, estableciendo que los pacientes con ADNtc negativo pueden evitar de forma segura la quimioterapia adyuvante. En el contexto del estadio III, el ensayo DYNAMIC III (presentado en ASCO 2025) (30) evaluó el papel del ADNtc como herramienta para intensi- ficar el tratamiento adyuvante. Aunque confirmó de nuevo su extraordinario valor pronóstico, el estudio no logró demostrar un beneficio clínico de la intensificación terapéutica, probablemente reflejando la ausencia de fármacos eficaces capaces de modificar la historia natural de los pacientes con ADNtc positivo. En particular, la estrategia de intensificación con FOLFIRI no resultó efectiva.